超声心动图评估蒽环类药物对乳腺癌患者左心功能的影响

陈天琪 付淑萍 阮海东 李秀娟 陈赛君

乳腺癌属于全球最为常见的一种癌症，同时也是导致全球妇女失去生命的主要因素之一[1]。近年来，随着辅助治疗技术的发展，患者的生存率明显增高，15 年的生存率高达78%[2]。蒽环类药物是乳腺癌的一线化疗药物，其心脏毒性是影响患者生存、生存质量和预后的重要因素[3]。应用蒽环类药物可导致心肌损伤，且对心脏的毒性常呈进展性，预后较差。因此，在化疗过程中监测心功能，有利用心脏毒性的早期发现，可以及时预防和早期干预减少心肌的损害。由于超声心动图具有重复性、无创、便捷等优势，在心脏毒性的基线评估和随访中起到至关重要的作用。本次研究针对超声心动图评估蒽环类药物对左心功能影响的研究进展展开综述。

1 蒽环类药物所致的心脏毒性

蒽环类药物是一类广谱抗癌药，包括阿霉素、表柔比星、柔红霉素等，主要是通过剂量依赖和积累的方式引起心肌损害[4]。目前研究认为其心肌损伤的机制可能与过量的活性氧产生、脂质的过氧化反应、DNA 的损伤和肿瘤抑制蛋白的累积有关。心内膜心肌活检时可观察到心肌细胞水肿、空泡化变性、坏死，最终导致不可逆的心功能不全。目前，国内将蒽环类药物所致的心脏毒性分为急性、慢性和迟发性毒性反应。慢性和迟发性改变与累积剂量有关，为不可逆性，呈渐进式发展，其与心肌病的预后以及充血性心力衰竭的发生相关[5]。左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）是心力衰竭患者有效的预后指标，并且与治疗或疾病进展引起的变化密切相关[6]。新近的国际共识将心脏毒性定义为LVEF 下降＞10%，且LVEF 值＜53%，并且在最早下降后2～3 周进行复查，检查结果依然异常[7]。所以早期监测蒽环类药物所具有的心脏毒性导致的心肌损害非常关键，有助于临床早期保护治疗，在不对乳腺癌患者治疗效果产生影响的前提下最大限度地减少心肌损伤。

2 超声心动图评估左室收缩功能

2.1 常规性评估参数 目前，二维超声心动图是首选的检测方法，LVEF 是常规二维超声心动图评估左心室收缩功能最常用的指标。然而，LVEF 在化疗早期并无明显变化，只有在心肌出现明显损伤时才会出现指标的改变，使其临床应用受到限制。最近一项研究表明，通过三维超声心动图评估的LVEF 比二维超声心动图及左心室声学造影的评估具有更高的重现性，更有利于评估心脏毒性的渐进式发展，在化疗早期3D-LVEF 已出现明显变化[8]。组织多普勒（tissue doppler imaging，TDI）能够通过测量由心肌和瓣环运动产生的高振、低频多普勒信号来监测心脏功能。Ya-ci-Küpeli 等[9]采用TDI 评估使用蒽环类药物化疗后患者（病例组）的左心室功能，发现病例组左心室前壁各节段心肌收缩期峰值速度均显著低于健康对照组（P＜0.05）。提示三维超声心动图及TDI 技术能够较常规超声心动图可更敏感、早期地检出化疗后左心室局部或整体收缩功能降低。

2.2 前瞻性评估参数

2.2.1 二维斑点追踪成像 二维斑点追踪成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）是基于在心动周期内追踪二维灰阶图像上心肌小亮点（斑点）的运动。心肌变形的量化是计算在整个心动周期内两个斑点之间的距离。其不受角度限制，在纵向、径向和圆周方向上测量所有心肌节段的应变及应变率值[10]。2D-STI 评估左心室收缩功能的主要指标包括整体面积应变（global area strain，GAS）、整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）、整体径向应变（global radial strain，GRS）及整体圆周应变（global circumferential strain，GCS）。其中GLS 是亚临床心肌损伤最敏感的指标，有研究报道了使用蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗的患者心肌变形的早期改变，GLS 的降低均早于LVEF[11]。更重要的是，GLS 的早期改变可预测未来整体左室收缩功能的恶化，即预测心脏毒性风险。2016 年欧洲心脏病学会对于治疗肿瘤所导致心脏毒性的诊治指南中指出，将GLS 降低超过15%作为提示心脏毒性的指标[12]，Plana 等[13]的研究也认为GLS 降低超过15%具有临床意义，是早期心脏亚临床功能下降的指标，提示存在有发生心脏毒性的风险。心脏毒性导致的心肌改变具有节段性，Anqi等[14]研究显示心尖部、前壁心肌应变显著减低，而这些区域属于左冠状动脉前降支的血供区域，从而说明左冠状动脉前降支供血心肌可能对化疗更敏感。

2.2.2 三维斑点追踪技术（three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI）3D-STI 属于三维超声心动图和斑点追踪成像两种技术互相联结的一项新型超声技术。3D-STI 克服了角度依赖，能在三维空间上追踪心肌声学斑点，进而形成全容积成像，避免了2D-STI 的跨平面追踪缺失缺陷，更加准确反映心脏整体和节段功能。Santoro 等[15]对蒽环类药物化疗患者使用3D-STI 和2D-STI 进行心脏功能评估，发现2D-GLS、3D-GLS、3D-GRS、3D-GCS 及3D-GAS 均较治疗前显著降低，并且3D-GLS、GAS在化疗早期即出现变化，说明3D-STI所得到的应变值降低早于2D-STI，在化疗早期即可发现对心功能的损害。陈婕等[16]应用3D-STI 对使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的随访研究，结果显示GAS 的ROC 曲线下面积最大，灵敏度及特异度较高，分别为87.1%、92.9%，且与药物累积剂量有强的相关性（P＜0.05）。表明GAS 可以作为监测化疗心脏毒性指标中的敏感参数，提示早期心脏毒性的发生。心肌综合指数是最近发现的一项基于3D-STI 的新参数，其结合GLS 和左室扭转角度能较全面地反映心肌力学的改变，更准确反映心脏的变化。许芳芳等[17]研究显示心肌综合指数的特异度及灵敏度均大于GAS、GLS 及左室扭转角度，能够作为监测早期心功能异常的新参数。上述研究均说明3D-STI 能够快速、有效地对使用蒽环类药物的患者出现的各种心脏相关疾病提供凭据，继而对临床治疗以及调整治疗方案提供帮助。

3 超声心动图评估左室舒张功能

常规超声心动图主要通过二尖瓣E 峰与A 峰比值（E/A）和等容舒张时间（isovolumic relaxation time，IVRT）来评估心室舒张功能。Abdar 等[18]发现使用蒽环类药物后E/A 降低及左心室IVRT 延长，说明化疗后，患者舒张功能有所降低。并且在舒张功能减低早期，肺静脉频谱Ar 波增大、持续时间延长，随着左心室舒张末压力的升高，Ar 波持续时间与二尖瓣A 波持续时间之间的时间差也会增加，A 波/Ar波比值＜1。并且有实验发现蒽环类药物治疗后早期TDI 技术下的舒张早期峰值速度（early diastolic velocity，e'）往往会出现下降，E/e′则升高[15]。上述研究证实在化疗过程中存在左心室舒张功能受损，但关于早期舒张功能受损是否可预测左心室收缩功能受损目前尚无统一结论，有待进一步研究。

4 超声心动图评估左房功能

4.1 常规性评估参数 常规超声心动图测量左房大小来评估左房的形态。一般在胸骨旁左室长轴切面，测量左房前后径。但由于测量角度或腔室形状不规则影响，测量大小准确性较差。采用单平面或双平面Simpson 法在心尖4 腔或2 腔切面测量左房体积则可测量左房最准确的大小[19]。在蒽环类药物化疗后左室舒张功能减低早期，左房大小仍可正常，但随着左室体积和压力的逐渐增大，左房扩大，其壁张力增大，根据Frank-Starling 压力-体积关系，随后左房将逐渐减小[20]。左房主要通过调节储备器、管道及泵功能来控制左室充盈量。左房容积指数（left atrial volume index，LAVI）仍然是超声心动图间接评估和重建左房功能的主要参数，是一个有力的预后评估工具[21]。研究表明，随着左心室舒张功能逐渐降低，LAVI 逐渐增加。并且左房射血分数（left atrial ejection fraction，LAEF）和左房主动排空分数（left atrial active emptying fraction，LAAEF）同样是左房输出的指标，对判断使用蒽环类药物后左室舒张功能有所帮助。Worley 等[22]研究发现，当LAAEF＜38.5%，LAEF＜52.5%时，存在左室舒张功能降低。阎琳等[23]研究发现，蒽环类药物治疗乳腺癌患者化疗后，LAEF、LAAEF 减低。早期2D-STI技术评估左心房节段功能的变化，主要指标为舒张早期左房峰值应变率，舒张早期左房峰值应变率）、舒张晚期左房峰值应变率、收缩期左房峰值应变率，既往有研究发现各项指标在化疗早期均出现明显下降，其中以舒张早期左房峰值应变率出现下降的时间最早[24]。Boyd 等[25]对蒽环类药物化疗患者使用2D-STI 评估其舒张功能，发现舒张早期左房峰值应变率较治疗前降低，并且舒张早期左房峰值应变率是GLS 下降＞11%的独立预测因子。上述研究参数均可以反映左心室舒张功能的改变，进一步说明在使用蒽环类药物化疗后，左室舒张功能有所降低。

4.2 前瞻性评估参数 最近改进了适用于心房应变分析的软件，应用3D-STI 记录了相对应储备、管道和收缩功能的应变值[26]。根据使用P 波或QRS 波作为应变计算的起始，描述了两种左房应变测量方案[27]。当以R 波为参考点时，所有应变值均为正，有两个峰值对应于储备功能和心房收缩功能，储备应变与心房收缩应变的差值反映了管道应变。当参考点为P 波时，应变值为一个不对称的正弦曲线，为代表心房收缩功能负向峰值和代表管道功能的正向峰值，它们的和对应于储备功能。使用这两种方法，储备应变、管道应变、收缩应变可以作为相互互换的标量。根据最近的meta 分析，储备应变的正常参考范围为38%～41%，管道应变为21%～25%，收缩应变为16%～19%，其中，当储备应变＜23%时，对舒张功能减低的灵敏度为73%，特异度为76%[28]。Lundberg 等[29]研究表明，储备应变作为一个单一测量方法是预测左房压力升高的最强因子。当储备应变＜20%时，可判断LVEDP＞15 mmHg，其灵敏度为71%、特异度90%、准确率达91%。然而，Timóteo 等[30]研究发现，接受蒽环类化疗药物患者储备应变、收缩应变、管道应变均降低，其中以收缩应变降低最为明显，并且对于收缩应变的降低，显示其只与年龄呈反比关系，没有发现与储备应变或管道应变减少有关的独立因素。目前，对于左房应变相关研究较少，未明确使用蒽环类药物化疗后，患者左房应变降低的最敏感参数及其截断值，有待于进一步研究。

5 小结与展望

超声心动图具有操作简便、无创、性价比高等优点，对检测蒽环类药物致心脏毒性具有重要价值。斑点追踪成像技术可早期、更敏感地检测出化疗药物所导致的心脏功能损害，尤其是3D-STI 技术，在早期发现和监测化疗后亚临床功能减退方面发挥更显著的作用。但目前对于右心及左房的研究还较少见，若能将右心及左房的参数同左室参数相结合，能够明显提高相关心肌毒性反应的早期诊断率，为临床在早期更改治疗方案以及用药提供依据，早期采用相关干预以及保护对策，这需要从更深、更广的角度进行研究。