大气颗粒物与血脂参数关系的研究进展

陈宇雄，范中杰

作者单位：1 100730 北京,中国医学科学院北京协和医院心血管内科

随着全球经济飞速发展及城市化、工业化进程的加快，大气污染日益加剧，已成为一项重大公共卫生问题。世界卫生组织报道，2016年全球仅9%人口居住环境的空气质量符合标准，大气污染导致约420万人过早死亡[1]。

大气颗粒物（PM）是大气污染物的重要组分，按空气动力学直径大小，多分为粗颗粒物PM10（颗粒直径≤10 μm）、细颗粒物PM2.5（颗粒直径≤2.5 μm）和超细颗粒物（颗粒直径≤0.1 μm）。研究表明，PM与人体多个系统和器官的健康问题相关，其中心血管系统，尤其是缺血性心脏病和缺血性脑卒中被认为与PM2.5暴露间存在因果关系[2]，联系两者间的生物学机制是目前的研究热点。血脂异常是心血管疾病的独立危险因素之一，2017年全球疾病负担报告显示，高低密度脂蛋白胆固醇血症导致因缺血性心脏病和缺血性卒中的死亡数和伤残调整生命损失年分别达432万和9490万[3]。证据表明，PM可能影响机体血脂水平，增加血脂异常的发生风险[4]。本文就国内外有关PM与血脂参数的流行病学研究和生物学机制研究进行综述，旨在为我国血脂异常和心血管疾病的预防策略提供参考。

1 大气颗粒物与血脂异常发生风险关系的流行病学研究

临床血脂检测主要包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a[Lp(a)]。正常和异常的划分标准主要适用于动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）的一级预防目标人群[5]。多数关于PM与血脂异常发病风险关系的流行病学研究结论显示，两者存在正相关关系[6,7]，但也有研究并未发现两者间有显著性关联[8]。

Lee等在韩国开展的约12万未患有血脂异常的人群队列研究发现，发病前1年，调整个人情况、生活方式和气象条件等混杂因素后，研究对象常住地附近的平均PM2.5暴露浓度每增加10 μg/m3，高甘油三酯血症（TG≥150 mg/dl）和低高密度脂蛋白血症（男性：HDL-C＜40 mg/dl；女性：HDL-C＜50 mg/dl）的发生风险比（HR）分别为1.468（95%CI：1.424，1.513）和1.627（95%CI：1.564，1.693）[6]。在我国辽宁省对15 477例18～74岁社区人群进行研究发现，居住地附近PM10平均浓度每增加10 μg/m3，高甘油三酯血症（TG≥200 mg/dl）的比值比（OR）为1.10（95%CI：1.06，1.13），PM1（空气动力学直径≤1.0 μm的颗粒物）每增加10 μg/m3，高低密度脂蛋白血症（LDL-C≥160 mg/dl）的OR值为1.36（95%CI：1.03，1.78）[7]。但Wallwork等对美国587名退伍老兵的跟踪调查并未发现两者间有显著关联，发病前1年PM2.5的平均暴露浓度每提高1 μg/m3，高甘油三酯血症（TG≥150 mg/dl或正在服用调脂药）和低高密度脂蛋白血症（HDL-C＜40 mg/dl或正在服用调脂药）的HR分别为1.14（95%CI：1.00，1.30），P=0.05和0.98（95%CI：0.85，1.13），P=0.76[8]。

1 大气颗粒物与血脂参数关系的流行病学研究

1.1 大气颗粒物长期暴露对血脂参数的影响多数基于PM长期暴露（＞30 d）的流行病学研究发现大气中PM的暴露浓度与有害的血脂参数呈正相关，与保护性的血脂参数（HDL-C和ApoA1）呈负相关。研究人群大多面向普通成年人群[9,10]，也有研究专门针对儿童[11]、青少年[11]、女性[12]、老年人[13]及伴有特定疾病的人群[14]。

在我国河南省农村地区开展的包括近4万名成年人的研究显示，前3年PM2.5的平均暴露浓度每增加1 μg/m3，TC升高0.10%（95%CI：0.07%，0.19%），LDL-C升高0.63%（95%CI：0.50%，0.77%），HDL-C降低0.49%（95%CI：-0.60%，-0.38%），分层分析显示该效应在男性和≥65岁人群中更明显[9]。另一项丹麦的研究对36 039例年龄在50～64岁的人群调查发现，前5年PM2.5的平均暴露浓度每增加1个四分位间距（IQR），TC升高0.78（95%CI：0.22，1.34）mg/dl[10]。Gaio等对三项研究对象均为一般成年人群的研究进行荟萃分析显示，PM10每升高10 μg/m3，TG水平增加3.14%（95%CI：1.36%，4.95%），但与TC、LDL-C和HDL-C的关联无显著性[4]。

Poursafa等对186名6～18岁儿童和青少年的研究表明，PM2.5与TG、LDL-C间存在显著正相关关系，与TC、HDL-C间无显著关联[11]。美国一项对2289例处于更年期女性的随访调查显示，前1年PM2.5的平均暴露浓度每升高3 μg/m3，HDL-C降低0.7%（95%CI：-0.1%，-1.4%），ApoA1降低0.6%（95%CI：-1.1%，-0.1%），Lp(a)增加3.8%（95%CI：1.0%～6.6%），ApoB/ApoA1的比值增加1.4%（95%CI：0.5%～2.3%），与TG、TC和LDL-C则无显著关联[12]。Chuang等对1023例年龄在54～90岁的老年人群进行调查分析发现，PM2.5和PM10浓度每升高1个IQR，分别导致TC升高75.39 （95%CI：54.30～96.48）mg/dl和42.86（95%CI：34.59～51.13）mg/dl，未发现与TG、HDL-C有显著关联[13]。

以色列对7万多例患以下任意一种疾病：高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、缺血性心脏病或重度吸烟的心血管病高危人群的研究发现，前3个月PM10和PM2.5的平均暴露浓度每增加1个IQR，LDL-C分别增加2.32%（95%CI：2.15%，2.49%）、1.42%（95%CI：1.23%，1.60%）；TG分别增加0.23%（95%CI：0.02%，0.42%）、0.37%（95%CI：1.14%，1.59%）；HDL-C分别降低1.13%（95%CI：1.23%，1.03%）和1.30%（95%CI：-1.40%，-1.19%），分层分析显示影响效应在糖尿病患者中更明显[14]。

2.2 大气颗粒物短期暴露对血脂参数的影响相比于长期暴露，PM短期暴露（≤30 d）与血脂参数具有显著关联的结论更多出现在研究对象为老年或患有特定疾病的人群，说明这些人群可能对PM更敏感。在我国甘肃省针对3912例糖尿病患者的研究显示，短期（1周内）暴露的PM10平均浓度每增10 μg/m3，TC和LDL-C的几何平均数分别升高0.45%（95%CI：0.08%，0.82%）和0.83%（95%CI：0.21%，1.45%），且受季节影响，在冬春季更明显[15]。Bind等对美国1112例老年男性进行的一项队列研究发现，在检测血脂前28 d平均PM2.5的暴露浓度与TG、LDL-C升高和HDL-C降低均显著相关，且分位数回归分析显示PM的效应与研究人群的基线血脂水平有关，在基线血脂水平越高的人群中PM2.5对被调查者LDL-C水平的影响效应越强[16]。在研究对象为普通成年人群中，仅个别血脂参数与短期PM暴露有显著关联。Li等在北京开展的一项针对73例健康成年人的随访调查发现，检测血脂前5～7 d，直径50～100 nm的颗粒物暴露浓度每增加1个IQR，HDL-C和ApoA1水平均显著降低[17]。

3 大气颗粒物与脂质代谢关系的生物学机制研究

关于PM和脂质代谢间潜在的生物学机制尚不完全清楚，现有基础研究提出关于PM影响机体脂质代谢的多种途径，包括炎症反应、氧化应激、DNA甲基化异常、肝细胞线粒体功能障碍及肠道菌群改变等。

3.1 大气颗粒物与炎症反应和氧化应激当前研究最多的途径是PM可以引起炎症和氧化应激反应，影响脂质代谢和氧化[18]。Chen等发现，暴露于较高浓度PM2.5和PM10的载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠与对照组相比，炎性因子超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平明显增加，与此同时TC、LDL-C及氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL）的水平也显著升高，抗氧化能力标志物显著降低[19]。Pan等的动物研究发现通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），可抑制炎性因子的释放，减轻PM2.5诱导的脂质代谢紊乱[20]。

3.2 大气颗粒物与DNA甲基化异常Li等对多名健康大学生进行的一项随机、双盲、交叉试验发现，短期暴露于较高浓度的PM2.5可导致多个与糖脂代谢、炎症及氧化应激相关的基因出现高甲基化，并观察到多种脂质代谢产物水平发生显著变化，揭示了表观遗传途径在PM2.5和包括血脂异常在内的心血管代谢疾病间发挥的潜在作用[21,22]。

3.3 大气颗粒物与肝细胞线粒体功能障碍Yin等通过小鼠模型联合体外细胞实验发现，暴露于柴油废气16周后的小鼠肝脏和血浆中TG水平明显升高，其可能机制之一是肝细胞中ACAD9基因的mRNA表达显著下调，ACAD9基因功能异常与线粒体复合物I缺陷密切相关，肝细胞线粒体功能障碍使脂肪酸的β氧化受到抑制，造成肝脏和血浆中TG的累积[23]。

3.4 大气颗粒物与肠道菌群改变越来越多的研究表明脂质代谢与肠道菌群的组成密切相关，基于人群的研究发现不同个体间肠道菌群的差异可以解释血中TG和HDL-C水平的变异[24]，而空气污染引起肠道菌群的改变可能是其引起脂代谢异常的机制之一[25]，Li等通过小鼠实验研究发现摄入超细颗粒物的小鼠肠道内，与脂质储存和分泌相关的放线菌、蓝细菌和厚壁菌的丰度均减少，与此同时，小鼠肠道和血浆中可致血脂异常与动脉粥样硬化的溶血磷脂酰胆碱（LPC 18:1）及溶血磷脂酸（LPAs）升高，表明暴露于超细颗粒物会改变肠道菌群的组成，从而影响脂质代谢[26]。

4 总结与展望

综上所述，PM对血脂水平的影响越来越引起学者们的重视，较多流行病学和生物学研究均支持PM与血脂参数存在着相关关系，PM可能影响机体脂质代谢过程，导致血脂水平紊乱，甚至达到血脂异常的诊断标准。鉴于我国独特的大气环境、地理特征和人种特性，未来需要在国内开展更多更加严谨和深入的研究去进一步论证。

在流行病学的研究设计上，前瞻性的队列研究应成为首选，可以动态观察研究对象的血脂参数变化。在PM的暴露监测方面，与直接应用固定监测站点数据存在较大的暴露测量误差相比，采用时空分辨率更高的暴露模型或个人暴露实时测量可以提高测量精确度，增强结论的可信度[27]。此外，血脂参数水平明显受到药物、饮食及生活方式的影响[5]，现有研究中仅有少数将用药、饮食和体育活动等情况作为协变量纳入模型进行调整[4]，在研究中应尽可能考虑并收集除PM外可能影响血脂参数的各项混杂因素。目前大部分研究局限于PM与血脂参数的流行病学关联，缺少PM导致血脂参数变化和血脂异常作用机制的全面探讨，未来也亟需更多针对PM影响脂质代谢的生物学机制研究为流行病学研究和预防策略提供理论支持。

大气中除了PM，还有各种气态污染物（如二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧等），关于多种污染物暴露的协同效应和累积效应对血脂参数的影响也值得深入探究。考虑到个人特征、地域、遗传等因素的潜在作用，通过分层分析、交互作用分析或选择特定的人群作为研究对象，分辨出潜在易感人群。充分、客观地评估PM对血脂参数和血脂异常的影响，能够为我国制定更细致的大气污染和防治血脂异常相关政策和指南提供参考依据，对降低心血管事件的发生率具有重要意义。