颈动脉内膜厚度和斑块成像在冠心病危险分层中的作用

卢谦，叶少武，黄河

作者单位：1 543000 梧州,梧州市人民医院 右江民族医学院附属梧州医院心血管内科

心血管疾病（CVD）有较高的发病率和死亡率[1]，主要机制为动脉粥样硬化[2]。临床有50%的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者会发生急性心血管事件或心源性猝死[3]，因此在临床对冠心病需早筛查和风险分层，制定有效的干预治疗手段。目前临床运用多种传统风险因素（TRF）的评分模型来对短期（10年内）冠心病患者进行评估，美国普遍使用的模型是Framingham危险评分（FRS）的修订版[4]。TRF评分模型由于在临床上和患者年龄有关，评估年轻和女性患者的发病风险受到限制[5]。目前临床应用较广泛的基因检测和亚临床动脉粥样影像技术可作为冠心病（CHD）风险是否改善的评估指标，B超对颈动脉内中膜厚度（CIMT）和颈动脉斑块[6]进行测量可对GHD风险给予进一步评估。

1 颈动脉内膜中层厚度

CIMT指颈动脉管腔内膜和中外膜间的长度[7]。大部分患者的内膜会发生动脉粥样硬化，临床测量CIMT指标可评价动脉粥样硬化程度。颈动脉超声成像时采用线性阵列传感器，扫描频率7～10 MHz，分辨率0.11 mm，探查深度4 cm。测量CIMT时一般选择舒张末期，检查时取仰卧位，受检者头略向上抬起，向对侧转头。测量时多角度成像，从而获得不同方位切面图。在距离颈总动脉远端、颈动脉窦和颈内动脉1 cm的位置进行探测，可获得每个区域近壁和远壁测量的最大和平均值，可单用也可联用平均值。对于CIMT的分布情况，已对不同性别、年龄和种族的情况进行了研究。

2 颈动脉斑块

颈动脉斑块是局限性病灶，对血管腔侵犯深度＞0.5 mm，超过周围CIMT值的一半，此处中膜厚度＞15 mm，对斑块回声特征或斑块规则或不规则的表明性质记录。对斑块测量时会出现一定的偏心性，需从前到后以环形扫描。应用此种检查方式能获得颈总动脉、颈动脉窦及颈内动脉各段的图像。将颈总动脉、颈内外动脉起始部分及颈动脉窦部位各个斑块的厚度加在一起，即颈动脉斑块积分（PS），该方式广泛应用于临床。

3 CIMT与心血管疾病间的关系

研究报道，CIMT与颈动脉斑块均与心血管事件和冠心病的发生具有一定关系。芬兰的研究选取1288例患者作为研究对象，研究中利用高分辨率的超声评估颅外动脉和急性冠脉综合征的风险，结果表明，当患者CIMT厚度增加可使急性心肌梗死风险增加2.17倍（95%CI：0.7～6.74）[8]。美国一项研究选取7289例女性和5552例男性为研究对象，观察CIMT在CHD中的发病率，随访4～7年，结果对于临床女性患者的随访，CIMT增厚HR分别为女性5.07和男性1.85，由此说明当CIMT增厚达到≥l mm是预测未来CHD是否发病的独立因子。心血管健康研究（CHS）选取了4476例患者为研究对象，调查患者心血管病史，中位随访时间6.2年，结果CIMT与心血管事件间有较紧密联系，即时临床研究对传统心血管危险因素进行调整后依然具有一定相关性[9]。2007年，Lorenz等[10]的一项Meta分析研究，选取了37 197例患者作为研究对象，共纳入了8项基于一般人群，其平均随访时间为5.5年，结果将CIMT作为心肌梗死和卒中发生的预测因子，CIMT厚度每增加0.1 mm，心肌梗死的发病风险率提高10.15%，卒中风险率提高13%～18%。另一项研究选取了28项随机对照临床试验进行Meta分析，选取了15 600例患者为研究对象，以CIMT为替代终点，研究表明[11]若每年CIMT下降0.01 mm，临床非致死性心肌梗死时间将降低18%。但对于他汀治疗的对照组进行对比分析，结果CIMT降低的速率与心肌梗死间无相关性，其可能因素是与选取的研究人群发生非致死性心肌梗死的概率较低。欧洲IMPROVE队列研究报道，选取3703例患者作为研究对象，其平均随访时间为36.2月，预测CIMT可能对心血管事件发生率的影响，结果最大CIMT值可作为独立因子预测心绞痛、心源性猝死、心肌梗死、冠脉旁路移植术、血管形成术的不良反应发生率，在本研究中对研究对象的性别、年龄、药物治疗和危险因子等给予校正[12]。因此得到结论，在预测心血管风险的模型中，可将最大CIMT值作为额外的预测和再分类的一种变量。

2018年制定的《风险评估工具在动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防中指导临床决策》指南中表明，利用超声对CIMT和颈动脉斑块检测在预测ASCvD事件方面具有较弱作用，临床无显著的再分类作用[13]。同时强调CACS对ASCVD风险的再分类能力，指南指出对于处于临界和中风险的患者进一步用CACS指导临床。当CACS＞100时，其再分类能力明显降低，而CACS高于同性别/年龄/种族的75%分位数时，其再分类能力显著升高。

4 颈动脉斑块与冠心病的关系

临床很多研究的最终目的是探索颈动脉斑块与复发CVD或新发CVD的关系。2009年研究选取2189例冠心病患者作为研究对象，对其随访后发现，终点事件主要包括卒中、冠心病或其他血管源性死亡事件[14]。研究结果显示该研究对象中颈动脉斑块的患病率为58%。对比斑块最大厚度＞1.9 mm和无斑块的两组患者，结果前者联合血管事件风险率增加2.04～3.84倍。而最近研究也对颈动脉斑块和心血管疾病间的关系进行了证明。陈培春等[15]选取1398例颈动脉斑块患者作为研究对象，随访13年，并对患者卒中和冠脉事件的发生情况跟踪观察。结果颈动脉斑块与心血管事件发生存在紧密关系，对研究中相关危险因子调整后，上述关系不存在，从而表明存在的这种关系仅与心血管危险因子有关。Adam等[16]利用CACS和颈动脉斑块在预测CVD、CHD、卒中和TIA的发生情况对比，结果CACS和颈动脉斑块在预测卒中和TIA方面作用相似（HR：1.24vs. 1.15），而CACS预测CVD（HR：1.78vs. 1.27）和CHD（HR：2.09vs.1.35）事件与用颈动脉斑块预测相比，具有更强作用。

有研究利用逻辑回归方法调查了颈动脉在检测阻塞性冠状疾病的应用情况。因本研究仅以单中心进行研究，且选取样本量较少，研究结果无法为临床提供准确证明。有研究对颈动脉斑块与冠脉Gensini评分间的关系进行对比，结果最大颈动脉斑块面积可对冠心病发展的程度进行预测，即斑块负荷程度。利用Framingham风险评分（FRS）为基础，增加颈动脉血流峰值指标后观察冠心病的检出率，其检出率明显提高[17]。SYNTAX评分在临床也可作为对冠脉病变程度评估的指标，Ikeda等[18]研究评估了斑块和SYNTAX评分之间的相关性，结果超声检查颈动脉可预测冠心病的病变程度。

Boulos等[19]对CIMT进行了研究，同时对颈动脉斑块性质和狭窄程度进行记录，根据患者性别、年龄和CIMT程度分组，结果约＞30%的患者颈动脉出现软斑块或混合斑块。发生心血管疾病的原因是机体冠脉或颅内存在不稳定斑块，而导致急性冠脉疾病、卒中和TIA的基础是斑块出现破裂、溃疡、痉挛或出血。另有研究对比了不同性质斑块在预测心血管疾病的作用。Wassim Mosleh等[20]选取492例急性脑卒中患者进行研究，调查了本研究中患者1年内出现急性冠脉综合征和阻塞性冠心病事件，同时对颈动脉CTA的斑块性质进行评估，斑块性质种类主要包括钙化、低衰减和餐巾环征。结果颈动脉斑块钙化和低衰减可对12个月内发生急性心肌梗死或阻塞性冠心病风险进行预测。研究中利用该指标具有较高的敏感度，若患者出现阴性则基本可以对12月内时间发生的可能性予以排除。此外也有研究对上述结论给予肯定。有研究选取5440例患者作为研究对象，结果颈动脉斑块与心血管疾病和颅内疾病的发生有紧密关系，尤其是不稳定斑块和各种血管疾病的联系。有研究表明斑块的不稳定病变中以正性重塑的比例更大，而正性重塑是指机体内形成斑块后血管官腔发生代偿性的扩张。Guaricci等研究表明颈动脉病变与10年FRS相比，颈动脉病变在预测MACE事件发生率方面具有一定的优势。另外，冠脉狭窄程度较高及正性重塑对MACE的发生具有较好的再分类效果。对患者的CT血管造影（CTA）进行研究发现冠脉正性重塑具有提高风险分层的作用，而相反的阴性结果则降低了风险分层。利用磁共振（MRI）对患者进行检查能很好的显示出斑块的性质和斑块分类。机体内斑块负荷、脂肪量多和纤维帽较薄的不稳定斑块及斑块内部出血可作为机体缺血指标。而由于临床采用MTI测量斑块性质比较昂贵，成本和效益之间不良而不能被广泛应用。但MRI具有较高准确性，且能评估疾病风险分层，其临床应用不能忽视。

5 CIMT和颈动脉斑块与心血管疾病风险预测

仅对CIMT和颈动脉斑块与CHD间的联系进行证明，并不能将CIMT或斑块相关指标添加到事先已存在的风险预测方案中。由于CIMT和斑块与TRF均具有比较紧密的联系，因此临床需选取更多有价值的预测指标对加入“新标志物”的风险评估模型的改善情况给予评估。临床一般对其用统计分析和检验，并用区分度和校准度评估新形成的风险预测模型，如采用C-statistic、Hosmer-Lemeshow或Gronnesby-Borgan拟合优度检验、净重新分类指数(NRI)和整体区分度对改善评估模型的再分类效果进行评估。同时还需要对添加指标后重新分类的个体数进行描述。目前，临床上已有研究对CIMTSD斑块对预测CHD的价值在CHD风险给予评估。

从ARIC研究中选取13 145例符合研究目的的健康人群作为研究对象，其中女性7463例，年龄45～64岁，对CIMT及斑块单独或同时添加到TRF中后对CHD风险预测能力的改善情况进行观察，其平均随访时间为15.2年，受试者中共1822例CHD事件发生，主要发生疾病为心肌梗死、冠脉死亡和血运重建；表明联合添加CIMT和斑块可使AUC最大程度得到改善。而对男性研究对象来说，在TRF模型中单独添加CIMT后能将AUC值从0.674提高至0.690，而若单独在TRF 模型中添加斑块则可将AUC值从0.674提高至0.686，若在TRF模型中联合添加CIMT和斑块则可将AUC值从0.674提高至0.694。而对于女性研究对象来说，在TRF模型中单独添加CIMT后，可使AUC值从0.759提高至0.762，若在TRF模型中单独添加斑块，则可使AUC值提高至0.770，若同时在TRF中添加CIMT和斑块，其AUC的改善情况与单独添加斑块相同。结果表明在风险预测模型联合添加CIMT和斑块能很大程度的提高模型区分度。另外，对比TRF模型和添加两种指标的模型，结果其NRI也能最大程度的得到提升（CIMTvs. 斑块vs. 两者同时：NRI7.1vs. 7.7vs. 9.9），且约23%的个体被重新分类。因此，以TRF模型为基础，在模型中添加CIMT或斑块可显著使模型的区分和再分类能力提高。

根据ARIC的研究，利用CAPS对TRF模型添加CIMT后的新模型进行评估，选取无血管疾病病史的健康人群作为研究对象，随访10年，对ASCVD的预测风险的改善情况进行评估。此研究中选取了包括SCORE和FRS的两种评分系统的TRF模型。结果显示，CIMT并不能使CVD风险预测的准确率提高。研究者描述虽然CIMT和CVD事件间有一定相关性，但对CVD风险预测并未改善。本研究的局限性：CVD事件发生率低、收集的研究对象资料信息不完整。

Den Ruijter等[21]对纳入的14个基于人群的队列进行了荟萃分析研究，选取了45 828例患者为研究对象。中位随访时间11年，结果研究对象中首发心肌梗死或卒中时间的为4007例。本研究选取FraminghamN的风险评分作为基础，并建立添加CIMT的新模型，评估研究对象10年内首发心机梗死或卒中事件，结果添加了CIMT的新模型对风险预测并未得到改善。新模型和老模型的C统计量分别为0.757 、0.759，而净重新分类的改善效果也较小（0.8%），并对受试者的性别分层进行分析发现，男性和女性两组相比不具有显著性差异。Stijn等对纳入的15项研究进行荟萃分析，随机效应分析CIMT和未来心血管间的联系。对其进行单独分析，CIMT每增加1 SD可使单独分析是，CIMT每增加1 SD可使心肌梗死的风险增加1.26倍和卒中风险增加1.31倍，在模型中添加CIMT数据后，模型对风险预测并未增加显著，而AUC得到改善，从0.726增至0.729，差异无统计学意义（P=0.8）。研究表明在传统风险预测模型中添加CIMT后性能并未改善。

种族之间的差异也会使危险因素与CIMT和心血管之间的联系发生变化。GOsberts等对17个普通人群的队列进行荟萃研究分析。该研究为了对人群种族差异对风险因素和CIMT与CV事件的关系的影响情况。结果包含危险因素和种族差异的模型与仅存在危险因素的模型相比，其可更好的拟合原数据，两个模型相比有差异统计学意义（P＜0.05）。

很多研究者表明可将CIMT作为CVD事件的替代终点，但临床应用仍需谨慎。因CIMT的临床测量具有一定限制性，其在不同血管部分及同一血管段不同位置测量厚度均不均匀，结果变化较大，对测量人员的技术要求和操作流程严格。此外，由于斑块向管腔扩展的速度比向四周扩散速度更快，单独应用CIMT评估冠心病分层会低估动脉粥样硬化的斑块负荷。