女性易患射血分数保留心力衰竭的研究进展

于晓丹，马梅芳，刘永铭

作者单位：1 730000 兰州,兰州大学第一临床学院;2 730000 兰州,兰州大学第一医院老年心血管病科

射血分数保留心力衰竭（HFpEF）是临床常见疾病，对女性影响较大，据估计约占整个HFpEF的50%，本文评估了男女心脏结构和功能差异，以及女性易患HFpEF可能的心外因素及合并症，强调女性特有的潜在因素（如雌激素丢失、妊娠等）。以期通过评估性别差异对HFpEF的影响为HFpEF临床干预和治疗提供指导。

1 流行病学

HFpEF是当代心脏学中最重要的挑战之一，大型流行病学研究显示，HFpEF患者可占到心力衰竭（HF）人群的50%[1]。尽管在特定年龄段HF发病率呈下降趋势，但其下降趋势远不如射血分数减的低心力衰竭（HFrEF）明显，且患HFpEF的风险随年龄增长而急剧增加[2]。流行病学研究证实，HFpEF患者中，女性数量远超男性，约占整个HFpEF的50%。一项研究比较了4458例女性和4010例男性HFpEF的基线特征，发现女性年龄较大，肥胖和高血压的发生率更高，但患冠心病或心房颤动（房颤）的可能性较小。女性有更多体征和充血症状，生活质量较差。但女性住院率和生存率均高于男性，猝死风险仅为男性的50%。

2 心脏结构与功能

2.1 心室硬度和动脉男女出生时心肌细胞数量相似，但老年女性心肌细胞数量和质量的下降相对较弱[3]。在主动脉瓣狭窄的后负荷压力中，老年男性更可能出现收缩功能障碍，而女性则常见于左室肥大[4]。另外女性收缩期和舒张期的左室弹性（硬度）也比男性高。向心性肥厚会引起早期室腔充盈缺损，而室壁僵硬度增加使心室顺应性下降，均会促进心脏舒张功能障碍。性别对由年龄或主动脉瓣狭窄施加的后负荷压力的适应因性别而异，女性更可能维持收缩期左室功能，并发展成为左室肥大和舒张功能障碍。相比于老年男性HFpEF患者，女性患者有更高的左心房容积指数及较低的心房射血水平，也会增加老年女性发生HFpEF[5]。除了心室的基本改变外，已知血管功能的改变也与HFpEF的病理生理有关，大动脉僵硬和内皮功能障碍的增加会导致更早和放大的波反射，增加搏动性后负荷和削弱冠状动脉血流，导致舒张功能障碍[6]。女性有更高的脉压，更小更硬的主动脉弓，更早的反射波，这与体型和心率无关[7]。在任何年龄，女性的主动脉根部直径都更小，导致脉压升高。随年龄增长，这种动脉-心室耦联在男性中得以保留，在女性中逐渐减弱，从而使女性易于发生HFpEF[7]。

2.2 舒张功能左室舒张功能不全是HFpEF的重要病理生理机制。女性左室射血分数较高，但随年龄增长，女性收缩长轴收缩速度下降更为明显。一项研究发现健康男性和女性左室舒张功能受年龄影响，20～40岁的年轻女性舒张功能优于年轻男性，而在年龄较大的观察对象中，性别产生的差异相反。大于60岁的女性与同龄男性相比，主要表现为舒张期左室长轴延长速率显著下降及达到心尖旋转峰值的时间显著延长[8]。与男性相比，HFpEF运动中女性心肌和骨骼肌反应更严重（包括运动时外周氧摄取、右心室和左心室收缩储备及舒张储备更差[9]）。以上研究表明，与男性相比，女性舒张功能不全及储备功能分别与年龄和运动程度的相关性较大，性别对舒张功能的影响可能会导致女性更易发生心室舒张功能不全。

3 心外因素

3.1 肺动脉高压肺动脉高压是HFpEF的重要病理生理和临床特征。女性HFpEF患者罹患特发性肺动脉高压的可能性是男性4倍，并伴肺动脉血管收缩和肺动脉重构[10]。先前研究已证实HFpEF患者中，女性肺动脉高压患病率较高，可能与血管反应性增强或血管扩张储备减弱有关，可通过盐水输注后肺动脉压的急剧上升来证明[11]。重要的是，在健康人类中，与男性和年轻女性相比，快速输注盐水对老年女性增加的充盈压力更大，表明与男性相比，血流介导的肺动脉扩张储备较小[11]。

3.2 炎症炎症被认为是HFpEF发展的一个重要危险因素，HFpEF中合并症导致全身炎症状态，从而诱导冠脉微血管内皮细胞的氧化应激，降低了心肌一氧化氮的生物利用度，并导致心肌细胞内蛋白激酶G活性降低，使心肌细胞变得僵硬和肥大。与男性相比，女性有更高的促炎基因表达及炎性细胞因子水平，更高的CD4和CD8T细胞活化，以及整体的全身炎症反应增强[12]。非心脏合并症加剧了炎症，这些疾病尤其在女性中普遍存在（如高血压、肥胖、糖尿病等疾病），另外大多数自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、甲状腺炎)会使机体免疫反应增强，这些疾病在女性中更为普遍，并可能与HFpEF相关。

4 女性特有危险因素

4.1 性激素目前普遍认为雌激素会影响女性的心血管健康。雌激素在心血管系统中发挥了多种保护作用，如抗氧化、抗炎、抑制冠脉平滑肌细胞增殖、动脉粥样硬化形成和血栓形成[13]。雌激素已被证明可以调节肾素-血管紧张素-醛固酮、一氧化氮合酶和利钠肽系统，从而限制心肌重塑和纤维化，促进体液和电解质平衡，并减弱微血管功能障碍[14]。另外Li等总结了雌激素对左室舒张功能的影响:线粒体调节功能、心肌肥厚、Ca2+稳态和肌动蛋白异构体转换，这些均会影响舒张功能[15]。因此雌激素的缺乏可部分解释女性HFpEF易感性。

4.2 妊娠妊娠会影响心肌结构和功能。分娩（≥3次）也与HFpEF有关，胎次越高，对舒张储备、肺血管阻力和收缩功能障碍等多种生理参数的损害越大[16]。此外子痫前期可能导致妊娠期间内皮功能障碍[17]，且与显著的长期心血管疾病有关，尤其是使未来HF增加4倍[18]。左室重构和舒张功能障碍是先兆子痫的公认特征。产后6～12个月，左室重构和舒张功能障碍持续存在，2年内发生高血压的风险约为15倍[19]，两者都易发生HFpEF。心脏舒张功能也取决于心肌细胞在关键结构蛋白（如肌联蛋白）影响下的心肌僵硬程度。肌联蛋白的机械性能受其磷酸化状态的影响，磷酸化状态可以被蛋白激酶A和g调节，前者可被雌激素下调[20]。细胞外信号调节激酶2被黄体酮激活，黄体酮在妊娠时诱导心肌肥大，并可能影响肌动蛋白的磷酸化[21]。

总之，心脏和血管结构与功能的性别相关差异，对衰老的差异适应，炎症反应增强，似乎部分解释了老年女性易患HFpEF的倾向。女性额外地暴露于妊娠、先兆子痫和更年期的独特风险中，可能进一步增加其HFpEF的风险。

5 合并症

5.1 高血压高血压是HFpEF最常见的合并症，多数研究表明HFpEF女性患者高血压病史比男性更普遍，长期高血压患者交感神经及肾素-血管紧张素系统处于激活状态，参与心脏重塑病理过程[22]。高血压女性发生左心室肥厚的危险更大，高血压易导致女性发生向心性肥厚，心室室壁厚度增加，室腔变小，而男性则易发生离心性肥厚[8]。

5.2 心房颤动（房颤）房颤和HFpEF经常并存，虽然在HFpEF中男性患者更易合并房颤[23]，但在房颤患者中，女性比男性有更大的左房容积指数和更低的左房射血分数[24]，房颤时心房减少了对心室充盈，并缩短舒张充盈时间，促进舒张性HF的发生，房颤似乎主要增加了女性HFpEF的风险[25]。其房颤住院死亡率也主要与女性相关[23]。

5.3 冠心病冠心病是男性发生HFpEF的主要危险因素，虽然男性更有可能有梗阻性冠脉病变，但女性往往有微血管和内皮功能障碍，动脉壁增厚并伴有非梗阻性冠脉疾病及血管痉挛，从而导致左心室缺血和纤维化。冠脉微血管狭窄、内皮功能障碍和心肌纤维化均可能导致左心室舒张功能障碍和心脏储备功能受损。

5.4 肥胖在HFpEF中女性患者更易伴肥胖合并症。研究发现绝经后妇女的心脏对高血压和肥胖症的反应更敏感，女性表现出更大的左室质量和相对室壁厚度。一项大型研究对22 681例参与者进行了长达12年的跟踪调查，结果显示在女性中，体质指数和胰岛素抵抗与HFpEF的发生比HFrEF的发生更为密切相关。

5.5 糖尿病可导致内皮功能下降、血管顺应性降低，糖尿病对女性HF有更明显的影响，使女性HF风险增加5倍，男性仅为2.4倍[26]。在女性中，糖尿病与HFpEF间的相关性更强，可能与糖耐量降低与女性较高的左室质量和室壁厚度有较强相关性有关[23]。

在心脏机构与功能等方面男女间均存在差异，但HFpEF不是女性所特有，虽然男女HF都是由衰老、高血压、糖尿病、肥胖和缺血性心脏病引起的[27]，但两者对合并症反应不同，因此，性别影响似乎是显而易见的，然而Ho等[27]分别开展了HFpEF和HFrEF的风险预测模型，发现调整这些危险因素可消除HFpEF发病率的性别差异。但男性仍是HFrEF的重要预测因子，风险比为2[27]。男女对心肌梗死后心肌反应不同有关，女性在心肌梗死时对心肌细胞丢失有更强的抵抗力，男性在致命心肌梗死后梗死周围凋亡指数高出10倍[28]，女性对心肌细胞死亡的相对抵抗力导致心肌梗死后较少的偏心性左室重构，并对HFrEF的发展起到保护作用。因此，HF的性别差异是否真的归因于男性对HFrEF的易感性，而不是女性对HFpEF的易感性，尚不清楚。本文强调的性别差异可解释女性HFrEF风险较低的原因，其中，女性存在舒张功能障碍、炎症、微血管功能障碍和肺动脉反应性倾向，这些因素是HFpEF的核心，也可能导致HFrEF，尚需进一步探索。

综上所述，HFpEF患者在心脏结构、功能、免疫系统生物学等方面性别差异巨大，女性还存在特有的危险因素（如雌激素丢失等），这些因素使女性成为HFpEF发展的主要对象。因此针对HF不应忽视性别因素，目前HFpEF的性别针对性治疗还远未成为现实，但它代表了个体化医疗的一个重要发展方向。认识HFpEF的性别差异，有助于利用其机制更好的认识HFpEF综合征，并开发新的临床性别差异管理方法，以期形成和完善精准医疗，使患者更受益。