经皮冠状动脉介入术后P2Y12受体拮抗剂单药抗血小板治疗的研究进展

2021-01-02 14:26裴阳李英凯袁山
中国现代医药杂志 2021年2期
关键词:格瑞洛拮抗剂氯吡

裴阳 李英凯 袁山

抗血小板治疗是冠心病防治的基石,其核心在于平衡缺血和出血风险,使患者最大程度获益。经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)术后,抗血小板治疗可以有效降低主要心血管事件(Major cardiovascular events,MACE)的发生率,但是也会相应的增加出血风险。目前置入药物洗脱支架(Drug-eluting stent,DES)后一般应用6~12个月的阿司匹林+P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板(Dual antiplatelet therapy,DAPT)治疗,但是否有在保证不增加缺血风险的情况下减少出血风险及患者经济负担,国内外学者对抗血小板策略的优化进行了大量研究。本研究将对PCI术后P2Y12受体拮抗剂单药抗血小板治疗(Single antiplatele therapy,SAPT)策略的研究进展综述如下。

1 P2Y12受体拮抗剂和双联抗血小板方案

P2Y12受体拮抗剂作用于血小板P2Y12受体,抑制ADP 与介导的血小板聚集。第一代P2Y12受体拮抗剂为较早期的噻氯吡啶,由于其严重的不良反应已被淘汰。第二代药物氯吡格雷选择性地抑制ADP 与血小板受体的结合及ADP 介导的血小板糖膜蛋白(Glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa 复合物的活化以抑制血小板聚集,其作用是不可逆的,因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都会受到影响,血小板功能的恢复取决于血小板更新的速度。第三代药物普拉格雷,同样不可逆地抑制P2Y12受体,相比氯吡格雷能更高效、迅速地抑制血小板聚集,但会带来更多出血风险。第四代药物替格瑞洛与P2Y12受体之间的相互作用具有可逆性,即在停药后血液中的血小板功能也会随之恢复,是目前国际指南推荐首选用于急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者的抗血小板药物。

阿司匹林通过抑制血小板的环氧化酶(Cyclooxygenase,COX),阻止血栓烷的合成,从而达到抑制血小板聚集的效果。20 世纪80年代,研究证实阿司匹林能有效降低心肌梗死发病的风险[1],并被批准用于冠心病(Coronary atherosclerotic heart disease,CHD)的一级和二级预防。

PCI 投入使用后,曾用阿司匹林+肝素进行抗栓治疗,但1个月的MACE 发生率仍达到6.2%[2]。人们开始探索其他用于PCI术后降低缺血事件发生的方法。ISAR 试验[2]首次对比了阿司匹林+噻氯吡啶与肝素+阿司匹林对于植入金属裸支架(Bare mental stent,BMS)患者的疗效和安全性,与传统抗凝治疗相比,阿司匹林+噻氯吡啶可以显著降低MACE 和出血的发生率,开启了P2Y12 拮抗剂联合阿司匹林DAPT 的先河。Leon 等[3]对PCI术后患者分别进行阿司匹林+噻氯吡啶、阿司匹林+华法林、阿司匹林单药(325mg)治疗,结果同样显示阿司匹林+噻氯吡啶具有更好的降低MACE 发生率的效果。其虽然有良好的抗血小板作用,但存在严重的粒细胞缺乏等不良反应。2000年的CLASSICS研究[4]表明,阿司匹林+氯吡格雷较噻氯吡啶能显著降低主要终点事件发生率,且主要外周或出血并发症发生率与噻氯吡啶相当。

在DAPT 探索的基础上,CURE研究[5]对比了阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林单药治疗3~12个月的疗效与安全性。结果显示,与阿司匹林单药治疗相比,阿司匹林+氯吡格雷显著降低主要终点事件发生率(11.4% vs 9.3%,P<0.001)。这项研究宣告以氯吡格雷+阿司匹林组合的DAPT 时代开始。氯吡格雷后出现了新一代强效噻吩吡啶类抗血小板药物—普拉格雷,其联合阿司匹林用于PCI后的ACS患者可显著降低缺血风险,但较氯吡格雷治疗增加了出血风险[6],限制了其在临床的应用。

替格瑞洛随着PLATO研究[7]应用于临床,在接受替格瑞洛DAPT组治疗12个月时的ACS患者中主要缺血性终点事件发生率为9.8%,低于氯吡格雷DAPT组的11.7%(P<0.001),大出血发生率差异无统计学意义(P=0.43),冠状动脉搭桥术(CABG)相关大出血发生率差异有统计学意义(P=0.03),这一研究使替格瑞洛进入PCI术后DAPT 抗血小板的行列。

目前,国内外指南仍推荐DAPT 方案用于PCI术前及术后治疗[8,9],对于稳定性冠心病患者PCI术后推荐使用6个月DAPT 治疗,ACS患者推荐至少使用12个月DAPT,其中P2Y12受体拮抗剂首选替格瑞洛。

2 DAPT 面临的问题

尽管DAPT 在临床中显示出很好的疗效,显著降低了PCI术后早期和晚期缺血事件的发生率,但仍面临较多问题。

阿司匹林对COX 的选择性低,可抑制环氧化酶1(COX-1),前列腺素(Prostaglandin,PG)的生成,造成胃肠道黏膜的损伤。CURE研究[5]发现,DAPT 出血风险随阿司匹林剂量的增加而增加,与氯吡格雷无关。CAPRIE研究[10]结果表明,氯吡格雷组胃肠道不良事件的发生率(27.1%) 低于阿司匹林组(29.8%),P<0.001;引起的出血率分别为 9.27%与 9.28%,两者之间差异无统计学意义(P>0.05)。说明阿司匹林不适合单药大剂量使用。

对于目前ACS 首选的替格瑞洛,明确禁止用于消化道出血患者,且其不良反应如呼吸困难的发生率达到13.8%。在PLATO研究[7]中,替格瑞洛和氯吡格雷DAPT 发生大出血概率分别为11.6%和11.2%,仍处于较高水平。CURE研究[5]中DAPT组的严重出血更为常见(3.7% vs 2.7%,HR=1.38,P=0.001)。LEADERS FREE研究[11]中1个月DAPT方案1年内出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)定义的3、4 或5型出血的发生率高达7%。因此对于出血高危患者,标准的DAPT 方案是不合适的,应进一步寻求抗血小板治疗的最优方案。

3 P2Y12受体拮抗剂SAPT 的研究进展

基于DAPT 所面临的各种挑战,研究者们首先进行了缩短DAPT 时长的探索。I-LOVE-IT 2研究[12]证实在PCI术后第18个月时,DAPT 治疗6个月组和12个月组的主要终点事件发生率相当。6~18个月时,两组均未发生明显或可能的支架内血栓,且DAPT 治疗12个月组发生出血的患者更多。

为了探索能够使抗血小板治疗在保证疗效的情况下,减少出血等不良事件的发生,国内外学者尝试将DAPT 改为SAPT 方案,并进行了大量大规模的研究。由于既往研究显示出血风险的增加主要与阿司匹林相关[5,10],SAPT 研究主要针对P2Y12受体拮抗剂。

CAPRIE研究[13]指出,在CHD 二级预防中,长期服用氯吡格雷比阿司匹林更能有效地降低缺血性卒中、心肌梗死或血管死亡的综合风险。氯吡格雷的总体安全性至少与中剂量阿司匹林(325mg/d)相当。这为后续的氯吡格雷SAPT 研究提供了理论基础。

STOPDAPT-2研究[14]纳入接受PCI的3 045例患者,给予1个月阿司匹林+氯吡格雷DAPT,随后随机分为氯吡格雷SAPT组和12个月的阿司匹林+氯吡格雷DAPT组,两组主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中、明确的支架内血栓形成)发生率分别为1.96%和2.51%(P非劣效性=0.005,P优效性=0.34)。与标准DAPT 方案相比,SAPT组具有缺血和出血事件的净临床获益,出血事件显著减少,而缺血事件未显著增加。

SMART-CHOICE研究[15]纳入韩国2 993例接受DES-PCI患者,随机分为3个月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛/普拉格雷)随后P2Y12拮抗剂SAPT组与12个月DAPT组。在12个月时,SAPT组在预防主要心脑血管不良事件发生方面不劣于DAPT组(2.9% vs 2.5%,P=0.007)。单用P2Y12 抑制剂组的BARC 2~5级出血发生率明显低于DAPT组(2.0% vs 3.4%,P=0.02)。STOPDAPT 2 与SMART-CHOICE 两项研究为我们提供了P2Y12受体拮抗剂应用于PCI术后患者的依据,但研究中大多数患者处于低危或中危缺血性风险,尚缺乏在缺血高风险患者中推广的证据。

GLOBAL LEADERS研究[16]纳入国际多中心15 991例患者,随机分为试验组(阿司匹林+替格瑞洛1个月,后续替格瑞洛单药治疗)与对照组(阿司匹林+替格瑞洛/氯吡格雷1年,后续阿司匹林单药治疗)。虽然试验组2年主要终点事件发生率有降低趋势(4.37% vs 3.81%),但未得出优效性结论(P=0.073)。GLASSY研究[17]对其进行改良,纳入了GLOBAL LEADERS 研究中招募受试者最多的20个中心的7 585例患者,采用了独立临床事件委员会进行再次事件判定。试验组和对照组相比,主要疗效终点达到非劣效标准(7.1% vs 8.4%,P非劣效性<0.001)。安全终点方面,两组的BARC 3 或5级出血事件率相同[2.5% vs 2.5%,HR:1.00;95%CI(0.75,1.33),P=0.99]。该研究为SAPT 策略提供了新的证据,表明与标准DAPT 相比,替格瑞洛SAPT 方案并不会使患者暴露于更高的缺血风险之中;与阿司匹林单药治疗相比,替格瑞洛可能降低心肌梗死和支架内血栓形成的发生率,且试验组大出血风险并未增加。

TWILIGHT研究[18]采用了双盲安慰剂对照的方法,较上述研究可靠性更强,主要针对缺血高风险患者,包括:年龄≥65岁,女性,肌钙蛋白阳性的ACS,血管疾病,正接受药物治疗的糖尿病和慢性肾病。多支病变、总支架长度超过30mm、血栓病变、双支架治疗的分叉病变、梗阻性左主干病变或近端左前降支病变、钙化病变和旋切术后。给予患者替格瑞洛+阿司匹林治疗3个月后,没有大出血或缺血性事件的患者继续服用替格瑞洛,并随机分配服用阿司匹林或安慰剂1年。结果显示,替格瑞洛+安慰剂的患者的主要终点发生率低于服用替格瑞洛+阿司匹林的患者(4.0% vs 7.1%,P<0.001)。两组间BARC 3型或5型出血的风险差异相似(1.0% vs 2.0%)。可见,对于某些存在出血高危因素的患者,术后缩短DAPT 时长,尽快应用SAPT 并不会增加缺血事件的发生。

在TWILIGHT研究[18]中2 342例患者接受了复杂PCI 治疗(3 支血管治疗,≥3个病变治疗,支架总长度>60mm,分叉病变植入双支架,旋磨切除器械的使用,左主干PCI,CABG 术或慢性完全闭塞靶病变)。TWILIGHT-COMPLEX研究[19]结果显示:在死亡、心肌梗死或中风方面,两组差异无统计学意义[3.8% vs 4.9%;HR:0.77;95%CI(0.52,1.15)],且替格瑞洛加安慰剂组导致BARC 3型或5型出血明显减 少[1.1% vs 2.6%;HR:0.41;95%CI(0.21,1.15)]。因此在接受复杂PCI 的患者中,在术后完成3个月替格瑞洛加阿司匹林DAPT后,继续使用替格瑞洛SAPT,患者的出血风险明显降低,且不会增加缺血事件的风险。在2020年EUROPCR 会议上发布的TWILIGHT-CHINA 研究证实中国高危PCI 患者中替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗3个月后,使用替格瑞洛单药治疗12个月,较替格瑞洛联合阿司匹林治疗12个月出血风险显著降低[3.5% vs 6.2%;HR:0.56;95%CI(0.31,0.99),P<0.05],且不增加缺血风险[2.4% vs 3.4%;HR:0.70;95%CI(0.33,1.46),P=0.34],显示长期应用替格瑞洛抗血小板减少出血风险获益在东西方人群之间具有一致性。

以上一系列研究提供了一种新的优化抗血小板治疗策略,即PCI术后接受短期DAPT 继以P2Y12抑制剂SAPT 方案。在PCI术后早期缺血风险较高时,予以DAPT 使其达到足够的抗血小板强度,在后期缺血风险降低时,改为SAPT 减少出血风险,使PCI术后的抗血小板治疗更加精准,风险更低。

4 个体化抗血小板治疗

SAPT 研究的目的就是寻求患者获益的最大化,使出血风险最小化。由于不同患者出血、缺血风险均有所不同,应根据患者个人情况进行个体化治疗。对于高龄患者,GLOBAL LEADERS研究[16]老年亚组分析显示,与对照组相比,试验组拥有更低的主要终点事件发生率。提示老年患者PCI后长期使用单药替格瑞洛可能降低缺血事件风险,但同时,应该密切关注其出血风险的增加。对于合并糖尿病的高风险PCI 患者,TWILIGHT-DM研究[20]表明,与替格瑞洛+阿司匹林DAPT 相比,替格瑞洛SAPT 显著降低BARC 3型或5型出血风险[5.4%vs 8.7%;HR:0.61;95%CI(0.45,0.82),P=0.001],且不增加缺血事件风险[4.6% vs 5.9%;HR:0.77;95%CI(0.55,1.09),P=0.014],证实替格瑞洛单药策略同样适用于合并糖尿病的高风险PCI 患者。

PRECISE-DAPT评分[21]是评估DAPT 出血风险的工具,DAPT评分[22]是用于评估缺血风险的工具,对于一些特殊人群,如高龄、肾功能不全、血小板减少、消化道溃疡或出血患者,在不能耐受标准DAPT 治疗时,应根据危险评分缩短或延长治疗时间。虽然并无关于SAPT 的评分系统,但可根据此两项评分,评估患者出血、缺血风险,从而更有效地进行个体化抗血小板治疗。

5 小结

DAPT 治疗是冠心病防治中里程碑式的治疗方案,尤其对于PCI术后的抗血小板治疗,发挥了重要作用,但仍有较高的出血发生风险。P2Y12 拮抗剂SAPT 的探索就是为了寻找抗血小板治疗的最优方案,尤其对于缺血和出血双高危的患者,更是临床抗血小板治疗决策的难点。国内外一系列研究提供了P2Y12 拮抗剂SAPT 策略的证据,证实SAPT 在糖尿病、高龄、肾功能不全等患者中具有重要意义,对于复杂PCI、ACS 等缺血高危人群,TWILIGHT 研究也证实其应用SAPT 的可行性。但P2Y12 拮抗剂用于SAPT 仍面临很多问题,SAPT 适合的具体人群及DAPT 何时更换、更换何种SAPT还有待研究我们也期待更多关于SAPT 循证医学证据的出现,更好地指导临床治疗,使患者获益最大。

猜你喜欢
格瑞洛拮抗剂氯吡
替格瑞洛对急性心肌梗死小鼠心肌的保护作用及机制研究*
来曲唑联合拮抗剂方案在卵巢储备功能低下患者辅助生殖技术中的疗效观察
曲美他嗪联合氯吡格雷治疗冠心病心绞痛的临床效果
替格瑞洛联合吲哚布芬在急性ST抬高型心肌梗死患者中的应用
1例氢氯吡格雷致糖尿病肾病患者球结膜出血报告
替格瑞洛治疗STEMI行PCI术患者的临床效果
rhGH在卵巢储备功能减退患者拮抗剂方案中的疗效分析
替格瑞洛在急性冠脉综合征中应用的研究进展
阿托伐他汀与氯吡格雷联合应用于脑梗死治疗中的疗效观察
氯吡格雷抵抗须防范