儿童感染后闭塞性细支气管炎研究进展

赵久龄，季新

1 天津市南开医院(南开大学附属南开医院)，天津300100；2 天津医科大学

闭塞性细支气管炎(BO)是一种细支气管炎症损伤所致的慢性气流受限综合征[1]，由德国病理学家Lange于1901年首次报道[2]。BO常见病因有感染、心肺或造血干细胞移植、风湿免疫性疾病、有毒物质吸入、胃食管反流等[3～8]。儿童感染后BO(PIBO)常继发于严重的下呼吸道感染，主要病原体为腺病毒、麻疹病毒、支原体等[9]。目前，儿童PIBO的临床诊断主要依靠病史、临床表现、肺功能和胸部高分辨率CT(HRCT)检查等。但儿童PIBO的临床表现缺乏特异性，而肺功能、HRCT检查患儿往往难以配合，使得儿童PIBO诊断难度加大，甚至造成漏诊或误诊。儿童PIBO早期治疗可能阻断疾病进展，一旦形成不可逆的纤维化阻塞，则无有效治疗方法。本文结合文献就儿童PIBO的研究进展作一综述。

1 儿童PIBO病因和发病机制

儿童PIBO是一种儿童期罕见的慢性气道阻塞性肺部疾病，好发于婴幼儿，以男孩多见，男女比例为2.57∶1。儿童PIBO常继发于严重的下呼吸道感染，常见的病原体有腺病毒(特别是3、7、21型)、麻疹病毒、支原体等[10～13]。Li等[13]观察了42例儿童PIBO，发现其病因主要是腺病毒感染，其次是肺炎支原体感染。

目前，儿童PIBO的发病机制尚不完全清楚。有研究报道，PIBO患儿痰液和支气管肺泡灌洗液(BAL)中性粒细胞数量和IL-1、IL-6、IL-8等促炎症细胞因子明显增加；BAL中CD8+T细胞数量增加，导致CD4/CD8降低[10，14]。中性粒细胞能够释放多种蛋白水解酶，如弹性蛋白酶、胶原酶，对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞有直接的细胞毒性。CD8+T细胞能够刺激受损的肺泡上皮细胞释放大量炎症因子和趋化因子，且分泌抗氧化和抗蛋白酶因子功能降低，从而促进肺内炎症反应，使炎症损伤持续存在。因此，中性粒细胞和CD8+T细胞可能在严重感染后维持气道损伤中发挥重要作用[10]。据此推测，儿童PIBO是由于各种病原感染后，刺激支气管上皮细胞释放一系列炎症因子和趋化因子，引起炎症介质浸润和异常细胞因子应答，从而损伤支气管上皮细胞。此外，支气管上皮细胞释放的炎症因子还能引起气道特异性免疫反应，使炎症损伤长期持续存在。

2 儿童PIBO诊断

肺活检是确诊儿童PIBO的金标准。但由于PIBO病灶呈斑块状分布，肺活检不一定能取到病变组织，而且肺活检为有创性检查，难以被患儿家长接受，临床上往往难以实施。目前，儿童PIBO的诊断主要依据病史、临床表现、肺功能和HRCT检查等。

2.1 病史 儿童PIBO发病前往往存在感染或其他原因所致的细支气管损伤史。

2.2 临床表现 儿童PIBO临床表现为反复或持续喘息、咳嗽、呼吸困难、运动不耐受，双肺可闻及广泛喘鸣音或爆裂音，并持续存在数月至数年[10]。许多PIBO患儿进展后可出现反复的肺炎、慢性支气管扩张等，甚至出现胸廓畸形、杵状指[15]。

2.3 辅助检查

2.3.1 肺功能检查 儿童PIBO临床表现为反复或持续的喘息、咳嗽等，易被误诊为支气管哮喘或其他气道过敏性疾病。有研究认为，与支气管哮喘和其他气道过敏性疾病不同，婴幼儿PIBO肺功能通常提示严重的阻塞性通气功能障碍，肺顺应性下降，气道阻力增加，且对沙丁胺醇等支气管扩张剂无明显反应；但随着肺和胸壁的发育，学龄前儿童阻塞性通气功能障碍会有所改善[10]。尽管如此，严重的肺功能损害仍是儿童PIBO的重要特征之一。Colom等[9]对PIBO患儿进行为期12年的随访观察发现，随访期内患儿肺功能损害持续存在，且由于反复呼吸道感染，需要频繁入院治疗。Mosquera等[16]随访观察了7例PIBO患儿肺功能情况，结果发现随着时间推移，患者用力肺活量(FVC)逐渐增加，第1秒用力呼气量(FEV1)基本保持稳定，但FEV1/FVC下降超过预期，表明气道和肺实质呈现不均衡性生长。Rosewich等[17]比较了青少年BO患者及其年龄匹配的健康青少年肺功能，结果发现青少年BO患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、用力呼出25%肺活量时最大流速均明显降低，残气量和残气量/肺总量增加。Lee等[18]选择182例3～5岁儿童，其中PIBO患儿12例、哮喘患儿135例、健康儿童35例，在支气管舒张试验前后进行脉冲振荡肺功能检查(振荡频率5 Hz)，结果发现，在支气管舒张试验前PIBO患儿呼吸阻抗值明显高于哮喘患儿和健康儿童，在支气管舒张试验后PIBO患儿未达到哮喘患儿和健康儿童呼吸阻抗值占预计值百分比。这些结果提示，肺功能是儿童PIBO诊断和鉴别诊断的必要检查之一。

2.3.2 HRCT HRCT是辅助诊断儿童PIBO的无创性检查之一。儿童PIBO的HRCT具有特征性改变，主要直接征象为外周细支气管壁增厚，细支气管扩张伴分泌物滞留，表现为小叶中心性支气管结节影；主要间接征象为马赛克灌注征、空气潴留征。马赛克灌注征是由于继发于组织缺氧的血管过度收缩造成病变肺实质区域血流灌注减少，肺血流由低通气区域向正常或过度通气区域重新分布，形成高通气与低通气区混合[19]。HRCT出现马赛克灌注征应高度怀疑PIBO，但马赛克灌注征的特异性较差，多种弥漫性肺部疾病均可出现。CT呼气相的空气潴留征在诊断PIBO时敏感性和准确性较高[1]。Kim等[20]研究发现，胸部CT气道定量检测联合肺功能检测诊断儿童PIBO的临床价值更高。林涛等[21]研究报道，肺CT三维重建诊断儿童PIBO的价值更高，其诊断敏感性为97.4%、特异性91.7%、准确性为87.2%。

2.3.3 胸部X线检查 儿童PIBO胸部X线影像缺乏特异性，可出现空气潴留、肺不张、支气管增厚和蜂窝状区域[22]。部分PIBO患儿由于血管结构丢失和空气潴留累及单侧肺叶，呈现被称为Swyer-James综合征的单侧透明肺，部分PIBO患儿胸部X线影像甚至可以是正常的[10]。由于胸部X线检查缺乏特异性，临床医师在遇到此类X线影像时，要结合患儿病史、临床表现及其他辅助检查，以免误诊或漏诊。

2.3.4 运动试验 运动试验是评估慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化、PIBO等疾病患者总体健康状况常用的辅助检查。PIBO患儿6 min步行试验(6MWT)和心肺运动试验(CPET)运动峰氧气消耗与正常儿童比较有明显统计学差异，且运动峰氧气消耗与肺功能具有良好的相关性，可间接评估患儿肺功能。有研究表明，PIBO患儿6MWT和CPET均表现为运动耐力下降。由于6MWT可操作性更强，可作为无法进行CPET PIBO患儿的替代方案[23]。但由于年龄原因，限制了这两个试验的临床应用。

Castro-Rodriguez等[10]总结了儿童PIBO的临床诊断标准：①既往健康儿童在3岁前有严重的急性细支气管炎或病毒性肺炎病史；②急性事件后出现持续气道阻塞表现，如喘息、咳嗽、气促、呼吸困难等，症状持续6周以上，而且气道阻塞症状对支气管扩张剂无反应或仅部分反应；③胸部影像学呈现阻塞性肺疾病表现，如过度膨胀、肺不张、气道壁增厚、支气管扩张等；④胸部CT提示马赛克灌注征、支气管扩张和空气潴留；⑤排除其他可引起喘息的疾病，如支气管哮喘、肺囊性纤维化、肺结核等。

3 儿童PIBO治疗

儿童PIBO是一种罕见的疾病，难以开展大规模随机对照临床试验，其治疗大多基于小样本病例的经验总结，缺乏特效治疗方法，亦无公认的治疗指南。目前，临床主要采用糖皮质激素、支气管扩张剂、大环内酯类抗生素、白三烯受体拮抗剂等药物治疗。

3.1 糖皮质激素 PIBO患儿的肺损伤是一种免疫系统介导的肺部炎症反应。因此，抑制炎症反应是治疗儿童PIBO的重要手段。糖皮质激素能够抑制炎症反应和纤维化形成，并减轻气道高反应性和支气管狭窄。但糖皮质激素应用的剂量、疗程、形式还存在争议。一般认为，病情较重或病程早期的PIBO患儿采用全身糖皮质激素治疗，在治疗无反应或出现较严重的不良反应时停用[24]。Tanou等[25]报道，早期大剂量甲基强的松龙[30 mg/(kg·d)]冲击治疗严重PIBO患儿，能够明显改善疾病的临床进程。而临床症状轻微、病情相对平稳的PIBO患儿采用糖皮质激素雾化吸入治疗，或作为全身应用糖皮质激素的维持治疗。布地奈德是儿童PIBO糖皮质激素治疗的常用吸入剂。

3.2 支气管扩张剂 支气管扩张剂能够改善哮喘等过敏性气道痉挛性疾病的喘息状态，而对PIBO等固定的气道阻塞在理论上应该没有反应。但这一结论存在争议，10.0%～42.9%的PIBO患儿对支气管扩张剂仍有良好反应[26]。特布他林、异丙托溴铵、噻托溴铵等是目前常用于治疗儿童PIBO的支气管扩张剂。Teixeira等[27]研究发现，噻托溴铵能明显改善PIBO患儿气道阻塞和空气潴留症状。最近的一项研究表明，布地奈德、特布他林、异丙托溴铵长期联合雾化吸入能够改善儿童PIBO的临床症状和肺功能[28]。但支气管扩张剂治疗PIBO的机制尚不清楚，还有待于进一步研究。

3.3 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、红霉素等，具有抗炎、免疫调节等作用，也可用于治疗儿童PIBO。有研究报道，阿奇霉素能够使同种异体肺移植后BO患者FEV1至少升高10%，并且长期使用是安全的[29]。Wang等[30]采用小剂量阿奇霉素和泼尼松龙口服治疗PIBO患儿16例，随访7～31个月，10例患儿病情明显好转，由此认为糖皮质激素是儿童PIBO治疗的基础，长期小剂量阿奇霉素治疗能够改善患儿病情。

3.4 白三烯受体拮抗剂 在儿童PIBO治疗中，白三烯受体拮抗剂，如孟鲁司特，被认为可以使患者受益，但目前缺少相关的研究报道。有研究报道，孟鲁司特能够改善一些肺移植后BO患者肺功能，抑制气道炎症[31]。因此推测，白三烯受体拮抗剂能够通过抑制PIBO气道炎症因子，减轻气道炎症反应。Kim等[32]研究报道，布地奈德/福莫特罗、孟鲁司特和乙酰半胱氨酸联合治疗能够明显改善造血干细胞移植后BO患者肺功能和呼吸系统症状，且无明显不良反应。但最新的一项单中心、前瞻性、随机对照试验发现，孟鲁司特并不能提高肺移植后BO患者的存活率[33]。

此外，氧疗、营养支持也是儿童PIBO治疗的常用手段。氧疗对于儿童PIBO，尤其是在疾病早期阶段治疗至关重要。PIBO患儿极易出现低氧血症，对于血氧饱和度低于94%的患儿必须进行氧疗，以纠正低氧血症[34]。PIBO患儿营养消耗增加，易出现营养不良。营养支持能够促进PIBO患儿生长发育，也是改善肺功能和生活质量的最后机会[9]。对于临床保守治疗失败且病变局限于一个肺叶的PIBO患儿可以考虑肺叶切除术[9]。肺移植是PIBO患儿发展至终末期肺疾病的最后选择[35]。

总之，儿童PIBO是一种儿童期罕见的慢性气道阻塞性肺部疾病，常继发于下呼吸道感染，发病机制尚不完全清楚，其临床诊断主要依靠病史、临床表现、肺功能和HRCT检查等，治疗主要采用糖皮质激素、支气管扩张剂、大环内酯类抗生素、白三烯受体拮抗剂等药物。但目前临床关于儿童PIBO的报道大多数是小样本回顾性研究，在其发病机制、诊断与治疗方面缺少大样本、多中心、随机对照研究。