小细胞肺癌免疫检查点抑制剂的临床应用进展

吴婧

贵州省人民医院，贵阳550000

肺癌是当今世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤。小细胞肺癌(SCLC)是肺癌的基本类型之一，属于未分化癌，占所有肺癌的15%～20%。与非小细胞肺癌相比，SCLC的生物学行为更差，恶性程度更高，病情发展更迅速。有研究报道，60%～70%的SCLC患者初诊时已处于广泛期[1]。广泛期SCLC的主要治疗手段是化疗，初次化疗缓解率较高，但大多数患者在初次治疗后出现复发和化疗抵抗，中位生存时间不足1年[2]。美国食品药品监督管理局批准的、唯一可作为SCLC二线治疗方案的药物是拓扑替康，但静脉滴注拓扑替康的中位缓解持续时间(DOR)仅3.3个月，疗效无法令人满意，且会出现严重的中性粒细胞减少症、贫血等毒性反应。目前，临床上SCLC三线及以上治疗一直没有标准方案。尽管各类临床试验在积极探索，但对广泛期SCLC患者生存期改善极为有限，亟待研发具有临床价值的新型药物。免疫检查点抑制剂是一类新型抗肿瘤药物，通过阻断T细胞上表达的抑制性受体及相关配体的相互作用，调节机体正常的免疫细胞活性，从而达到抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂已经在晚期非小细胞肺癌治疗中获得了巨大成功，近年学者们对免疫检查点抑制剂治疗SCLC进行了探索，并取得了一些突破。本文结合文献就SCLC免疫检查点抑制剂的临床应用进展作一综述。

1 免疫检查点抑制剂概述

免疫检查点是在人体免疫系统中起保护作用的一类抑制性分子，可防止T细胞过度激活导致对自身的免疫性损伤。肿瘤细胞利用人体免疫系统的这一保护机制，通过过度表达免疫检查点分子，抑制机体免疫系统的抗肿瘤反应，从而达到免疫逃逸。免疫检查点抑制剂的作用是阻断免疫检查点与其配体的结合，打破免疫耐受，增强免疫细胞活性，促进肿瘤细胞免疫清除，从而抑制肿瘤的发生、发展[3]。目前，研究较为明确的免疫检查点抑制剂为程序性死亡受体1/配体L1(PD-1/PD-L1)单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗。

PD-1是一种负性共刺激分子，属于CD28家族成员的Ⅰ型跨膜蛋白[4]，主要表达于活化的T细胞，尤其是肿瘤浸润的T淋巴细胞。PD-1有两种结合配体，即PD-L1和PD-L2。PD-L1在活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞以及肿瘤细胞等广泛表达，而PD-L2主要表达于抗原呈递细胞。在正常情况下，机体凭借PD-1-PD-L1/PD-1-PD-L2信号通路的负性调节作用，防止免疫系统过度激活，使人体免疫系统保持对自身抗原的免疫耐受[5]。在肿瘤的发生、发展中，该信号通路中的免疫检查点蛋白过表达，抑制T细胞增殖、活化，诱导T细胞凋亡，从而介导肿瘤细胞逃避免疫杀伤，促进肿瘤细胞增殖、迁移等。PD-1/PD-L1单抗就是通过阻断PD-1与其配体的相互作用，激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤作用[6～8]。

CTLA-4是在T细胞活化早期表达于细胞表面的一种受体，可与其配体CD80或CD86结合，从而抑制T细胞激活，继而维持机体免疫耐受。研究发现，肿瘤细胞为了逃避T细胞的杀伤，通过诱导CTLA-4高表达，与T细胞表面的CD28分子竞争性结合B7分子，从而抑制T细胞活化，实现免疫逃逸[9]。而CTLA-4抑制剂能够阻断CTLA-4与其配体结合，去除其免疫抑制作用，从而增强T细胞的抗肿瘤活性，提高机体的抗肿瘤免疫应答能力[10]。

2 SCLC免疫检查点抑制剂临床应用进展

目前，临床用于治疗SCLC的PD-1/PD-L1单抗主要有帕博利珠单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗，用于治疗SCLC的CTLA-4单抗主要有伊匹单抗。这些免疫检查点抑制剂单独或联合应用为SCLC治疗带来了新的希望。

2.1 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗是一种人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体。Ⅰ期KEYNOTE-028研究发现，初始化疗失败且PD-L1阳性的广泛期SCLC患者给予帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率(ORR)为33%、中位DOR为19.4个月、1年生存率为37.7%；67%的患者可出现药物不良反应，以疲劳、皮疹、腹泻和关节痛最为常见[11]。Ⅱ期KEYNOTE-158研究发现，既往治疗失败或对标准治疗不耐受的晚期SCLC患者给予帕博利珠单抗单药治疗，ORR为18.7%(PD-L1阳性患者为35.7%、阴性患者为6.0%)、中位无进展生存期(mPFS)为2.0个月(PD-L1阳性患者为2.1个月、阴性患者为1.9个月)、中位生存期(mOS)为9.1个月(PD-L1阳性患者为14.6个月、阴性患者为7.7个月)，有63例患者出现药物不良反应，并因药物不良反应停药4例、死亡1例[12]。基于上述两项研究，2019年6月美国FDA批准，帕博利珠单抗可用于已接受过以铂类为基础的化疗和至少一种其他前期疗法后病情仍进展的晚期SCLC患者。

目前，临床多项研究正在评估帕博利珠单抗作为一线方案治疗广泛期SCLC的效果，如KEYNOTE-011(Ⅰ期临床试验)、REACTION(Ⅱ期临床试验)、KEYNOTE-604(Ⅲ期临床试验)。一项单臂、多中心、Ⅱ期临床试验(NCT02359091)评估了帕博利珠单抗在广泛期SCLC患者维持治疗中的效果，患者在接受EP方案化疗4～6个周期后序贯帕博利珠单抗维持治疗，结果发现mPFS为1.4个月(PD-L1阳性患者为6.5个月、阴性患者为1.3个月)、1年无进展生存率为13%，mOS为9.6个月、1年生存率为37%；常见的药物不良反应为疲劳、恶心和呼吸困难[13]。结果提示帕博利珠单抗维持治疗并不能改善广泛期SCLC患者PFS，但由于该研究纳入例数过少，其结论尚需进一步研究证实。

2.2 纳武单抗 纳武单抗是一种人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体。CheckMate 032研究评估了纳武单抗单药或纳武单抗联合伊匹单抗治疗复发性SCLC的有效性和安全性，结果发现纳武单抗单药治疗的ORR为10%、联合治疗为21%，纳武单抗单药治疗的1年生存率为33%、联合治疗为43%，纳武单抗单药治疗药物不良反应的发生率为13%、联合治疗为24%，提示联合治疗能够提高治疗效果，但亦可增加药物不良反应的发生率。此外，纳武单抗联合伊匹单抗治疗还出现了3例治疗相关死亡，分别为重症肌无力、肾功能衰竭和肺炎[14]。之后该研究进入扩展阶段，结果基本与前期研究一致(纳武单抗单药治疗的ORR为12%、联合治疗为21%)[15]。基于此研究，2017年美国国家癌症综合网络指南推荐，纳武单抗单独或联合伊匹单抗可作为SCLC二线治疗的标准方案[16]。CheckMate 451是一项纳武单抗联合伊匹单抗维持治疗SCLC的Ⅲ期临床试验，经过9个月随访观察发现，纳武单抗联合伊匹单抗维持治疗并不能延长SCLC患者OS。2018年8月，美国FDA批准纳武单抗可用于经铂类化疗和至少一种其他疗法治疗后效果不佳的转移性SCLC。本次获批是基于CheckMate 032的研究。但一项关于纳武单抗作为二线方案治疗SCLC的Ⅲ期临床试验发现，纳武单抗不能明显延长患者OS，没有达到研究的主要终点[17]。因此，纳武单抗单独在SCLC二线治疗中的效果还有待于进一步研究证实。

2.3 阿特珠单抗 阿特珠单抗是一种人源化抗PD-L1 IgG1单克隆抗体。IMpower 133研究评估了阿特珠单抗联合EP方案诱导化疗4个周期后序贯阿特珠单抗维持治疗广泛期SCLC的效果，结果发现联合治疗组mOS、mPFS较单纯化疗组明显延长，并且联合治疗组未增加药物不良反应[18]。基于此研究，2019年3月美国FDA正式批准阿特珠单抗联合化疗可用于广泛期SCLC的一线治疗。阿特珠单抗是目前唯一一个获批用于广泛期SCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂。但该研究未明确阿特珠单抗治疗获益体现在同步化疗阶段还是维持阶段。因此，阿特珠单抗在广泛期SCLC一线治疗中的应用还需要进一步研究。

目前，阿特珠单抗在SCLC二线治疗中并未获得阳性结果。一项关于广泛期SCLC二线治疗的Ⅱ期临床试验(IFCT-1603)比较了阿特珠单抗与标准化疗的治疗效果，结果发现阿特珠单抗组mPFS、mOS分别为1.4、8.7个月，而化疗组分别为4.3、9.5个月，化疗组mPFS较阿特珠单抗组明显延长，而两组mOS比较差异无统计学意义[19]。

2.4 度伐鲁单抗 度伐鲁单抗是一种人源化抗PD-L1单克隆抗体。2018年美国临床肿瘤学会公布了NCT01693562研究结果，度伐鲁单抗治疗复发性SCLC患者的ORR为9.5%，mPFS为1.5个月，mOS为4.8个月；虽然仅有2例复发性SCLC患者病情得到控制，但这2例患者的DOR分别为14.6、29.5个月[20]。

CASPIAN是一项随机、开放标签、多中心、全球性的Ⅲ期临床研究，该研究比较了度伐鲁单抗+含铂化疗(依托泊苷+顺铂或卡铂)、度伐鲁单抗+替西木单抗+含铂化疗、含铂化疗一线治疗广泛期SCLC患者的有效性和安全性，结果显示，与单独含铂化疗比较，采用度伐鲁单抗联合化疗的广泛期SCLC患者OS明显延长[21]。

2.5 阿维单抗 阿维单抗是一种直接靶向PD-L1的人源化单克隆抗体。目前，尚无阿维单抗单独治疗SCLC的报道，研究多采用联合策略。PAVE研究是一项评估阿维单抗联合化疗一线治疗晚期SCLC的Ⅱ期临床试验，其结果有可能为SCLC一线治疗提供新的思路。

2.6 伊匹单抗 伊匹单抗是首个用于治疗SCLC的免疫检查点抑制剂，属于人源化抗CTLA-4 IgG1单克隆抗体。一项Ⅱ期临床试验比较了单用化疗、化疗与伊匹单抗分时段使用及化疗与伊匹单抗同步使用三种方式对初治广泛期SCLC患者的疗效，结果发现三种方式治疗患者的mOS分别为9.9、12.9、9.1个月，mPFS分别为5.2、5.2、3.9个月，三种方式治疗患者的mOS、mPFS比较差异无统计学意义，而且化疗与伊匹单抗分段使用或同步使用时患者3/4级毒副反应更常见[22]。在随后的Ⅲ期临床试验[23]中也得到类似结果。这两项临床试验均未筛选可能受益于免疫治疗患者，而且在Ⅱ期临床试验中化疗采用的并非标准方案。这可能是这两项临床试验未获得阳性结果的主要原因。此外，伊匹单抗具有有限的肿瘤特异性免疫调节作用。因此，有学者认为CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗联合治疗SCLC的效果可能更好。

3 SCLC免疫检查点抑制剂疗效预测标志物

目前，越来越多的免疫检查点抑制剂已用于治疗SCLC，但并不是所有SCLC患者能够在治疗中获益，而且免疫检查点抑制剂引起的相关不良反应也逐渐浮出水面，如免疫性肝炎、免疫性肺炎等。因此，建立有效的免疫治疗反应生物标志物来筛选可能获益人群，对实现SCLC的精准治疗尤为重要。目前，用于筛选免疫治疗反应的生物标志物主要有肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达。

TMB是指基因组中每1 Mb蛋白编码区的平均突变个数。TMB越高，致癌突变越多。有学者认为，TMB越高，对抑制PD-1通路的免疫治疗药物越敏感。CheckMate 026[24]和CheckMate 227[25]研究结果表明，TMB可预测纳武单抗单药治疗和联合治疗非小细胞肺癌的效果。因而，有研究开始探索TMB在SCLC领域的预测价值。CheckMate 032研究发现，对于SCLC患者，TMB越高，纳武单抗单药和联合治疗的效果越好，尤其是联合治疗时患者获益更明显[26]。但IMpower 133研究根据TMB进行了亚组分析，并未观察到类似结果[18]。

PD-L1表达也是一个广泛用于预测肿瘤免疫治疗反应的生物标志物。关于帕博利珠单抗的Ⅰ期临床试验(KEYNOTE-028)对PD-L1表达的临床价值进行了探索，结果显示PD-L1阳性(≥1%)广泛期SCLC患者的ORR为33%，中位DOR为19.4个月，1年无进展生存率为23.8%，1年生存率为37.7%[11]。在阿特珠单抗的Ⅰ期临床试验(PCD4989g)中亦发现，PD-L1高表达与更长的PFS和OS密切相关[27]。在帕博利珠单抗的Ⅱ期临床试验(KEYNOTE-158)中，PD-L1阳性患者ORR、1年无进展生存率和1年生存率均明显高于PD-L1阴性患者[12]。但在CheckMate 032研究中却发现，纳武单抗单药及其联合治疗的效果与PD-L1表达无关[14]。

有研究认为，在SCLC患者中TMB与PD-L1表达无明显相关性，PD-L1阳性与高TMB同时存在者少见[14]。因此，TMB和PD-L1表达是否可以联合应用还需要进一步研究。

总之，免疫检查点抑制剂治疗SCLC才刚刚起步，仍任重而道远。目前，研究较为明确的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗，临床用于治疗SCLC的PD-1/PD-L1单抗主要有帕博利珠单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗，用于治疗SCLC的CTLA-4单抗主要有伊匹单抗。虽然这些免疫检查点抑制剂单独或联合应用治疗SCLC取得了不错的效果，但仍有很多问题亟待解决，如获益人群的筛选。相信在不远的将来，免疫检查点抑制剂的发展能够开启SCLC治疗的新篇章。