神经调控技术在帕金森病冻结步态治疗中的应用进展

郑亚利，白家赫，于永鹏

青岛大学附属威海市中心医院，山东威海264400

冻结步态是帕金森病患者常见的病理性步态，多发生于疾病中晚期，可导致患者日常生活活动能力下降，生活质量降低，给家庭和社会带来沉重负担。早期发现并有效干预对缓解帕金森病冻结步态，提高日常生活活动能力、改善生活质量具有重要意义。神经调控是神经修复学的重要组成部分，它利用植入性和非植入性技术，依靠电或化学手段，来改善人类生命质量的科学、医学以及生物工程技术。近年来，神经调控技术在全球范围内得到了迅猛发展，作为一种全新的治疗手段，已经广泛用于运动障碍性疾病、精神障碍性疾病、顽固性疼痛等领域，并取得了令人瞩目的治疗效果。本文结合文献就神经调控技术在帕金森病冻结步态治疗中的应用进展作一综述。

1 帕金森病冻结步态概述

冻结步态又称冻僵步态或冻僵足，是指企图行走时或前进过程中步伐短暂、突然地中止或明显减少[1]。冻结步态是一种非特异性症状，多见于帕金森病、血管性帕金森综合征、帕金森叠加综合征等。有研究报道，44%～53%的帕金森病患者会出现冻结步态，在疾病的中晚期，这一比例上升至80%[2]。此外，在急性一氧化碳中毒及脑组织铁沉积性神经变性疾病中也存在冻结步态现象[3]。

冻结步态是帕金森病患者常见的病理性步态，主要表现为行走前或行走时运动的短暂性阻滞，步态常呈非对称性，单侧下肢偶发起始，后逐渐发展为双侧下肢，病情呈进行性加重。患者起步犹豫，不能立即行走，或行走时感觉自己的脚像“粘”在地面上，一般持续数秒，最长不超过1 min，可自行恢复[4]。Schaafsma等[5]根据冻结步态的表现形式不同，将其分为小步伐拖足行进型、原地震颤型、完全运动不能型。根据冻结步态患者对多巴胺类药物的反应，分为多巴胺反应型、多巴胺抵抗型、多巴胺诱导型[6]。

帕金森病冻结步态的病理生理学机制至今仍未完全阐明。目前普遍认为，基底节神经环路功能障碍是帕金森病发生冻结步态的关键环节[7]。但多巴胺类药物对部分冻结步态患者的治疗效果并不理想，提示基底节神经环路功能障碍并非帕金森病冻结步态发生的唯一机制。有研究认为，帕金森病冻结步态发生与认知功能障碍有关，有可能是运动、认知和情感等神经传导通路共同作用导致的[8]。

由于帕金森病冻结步态的发生具有突发性和不可预测性，临床上对其评估存在一定难度。目前，针对帕金森病冻结步态的评估多基于量表，受主观因素的影响较大，存在一定局限性。Snijders等[9]通过一种诱发实验，即让患者原地向两个方向快速旋转360°，与执行双重任务联合应用，能够明显提升帕金森病冻结步态的诊断准确率。Matar等[10]在此基础上成立了虚拟步态实验室，为帕金森病冻结步态评估提供了新思路。袁心一等[11]研发了实时监测系统，通过可穿戴设备的惯性和超声波传感器获取帕金森病患者加速度、抬脚高度等数据，以此判断是否发生冻结步态。随着科技的进步，各种便携式可穿戴技术有可能取代传统的测试方法，成为识别帕金森病冻结步态的新手段。

2 神经调控技术起源与发展

现代神经调控技术的应用始于20世纪70年代，是近20年来医学科学领域发展最为迅速的学科，其依托于医学生物及医学工程技术的进步，为许多疾病的治疗带来颠覆性改变。神经调控技术主要作用于神经系统，但能够影响人体全身任何器官和组织，涉及众多学科领域，对功能神经科学产生了深远而持久的影响。世界神经调控学会将神经调控定义为利用植入性或非植入性技术，采用电刺激或药物手段改变中枢神经、周围神经和自主神经系统活性，从而改善患病人群的症状，提高生命质量的生物医学工程技术[12]。确切地讲，神经调控技术是一种通过植入式或非植入式设备，利用电或化学手段，通过影响神经系统中的信号传递，兴奋、抑制或调节神经元及神经网络活动等方式，最终产生治疗作用的方法。神经调控技术的种类较多，根据是否进行有创性操作分为有创神经调控和无创神经调控，这些技术均具有相对靶向性、可调节性和持续性等特点。目前，神经调控技术可用于全身多个系统疾病的治疗，如癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等。随着医学科学技术的发展与进步，神经调控技术将应用于更广泛的领域。

3 神经调控技术在帕金森病冻结步态治疗中的应用

目前，帕金森病冻结步态形成机制尚不完全清楚，基底节病变已经不能完全解释冻结步态的形成机制。帕金森病冻结步态形成还可能与情绪、执行和认知功能紊乱有关。因此，单一药物治疗效果往往不能令人满意。

神经调控技术作为一类新型的神经修复治疗手段，不仅能够刺激目标靶点神经元及其附近神经核团，激活神经递质，调节突触可塑性，使神经功能网络恢复正常，还能刺激大脑皮层产生感应电流，改变神经细胞的动作电位，影响脑内代谢并增加脑内血流，促进脑功能恢复，从而改善患者步态障碍，提高生活质量。目前，临床用于治疗帕金森病冻结步态的神经调控技术有脑深部电刺激(DBS)、经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(tDCS)、经脊髓刺激等。

3.1 DBS DBS是一种基于立体定向技术，利用立体定向计算机断层扫描CT融合颅脑MRI和微电极记录技术，在脑内特定的神经核团中植入电极，通过释放一定频率的脉冲电信号，刺激电极附近神经元或神经核团，通过调控轴突激活神经递质，调节突触可塑性，使神经功能网络恢复正常，从而达到缓解疾病症状的目的。治疗帕金森病冻结步态的靶点多位于基底节区和中脑运动区，如丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)。有研究证实，STN、GPi高频电刺激能改善帕金森病患者震颤、僵直等主要运动症状，但对冻结步态、吞咽困难、构音障碍等中线症状的效果欠佳；STN、GPi低频电刺激虽然能够改善帕金森病患者冻结步态症状，但作用不持久，而且能够加重震颤、肌强直等症状[13]。有研究者依据人体运动节律的改变情况，自动调节对大脑核团的电刺激频率，不仅能够改善帕金森病患者的中线症状，还能降低刺激器的耗电量[14]。但上述两个靶点的变频刺激治疗对部分药物难治性步态障碍的效果往往不佳。脚桥核(PPN)是唯一可以改善药物难治性步态障碍的靶点。有研究表明，PPN电刺激能够使双侧前额叶区域葡萄糖利用增加，这可能与改善延迟回忆、执行功能和工作记忆有关，提示PPN电刺激可通过改善帕金森病患者的认知功能来缓解冻结步态症状[15]。Stefani等[16]研究发现，STN、PPN电刺激能够明显改善帕金森病患者的外周和中线症状，提示这两个靶点的电刺激可能存在叠加效应。有研究发现，PPN联合STN、GPi等多靶点电刺激能够明显改善帕金森病患者的临床症状[17]。因此，多靶点联合刺激和新刺激模式优化是未来帕金森病冻结步态DBS治疗的研究方向，如根据脑内生物学标记和外部行为提供反馈信号来调整触点参数的反馈式刺激、刺激STN运动相关区域的方向性刺激、DBS远程程控等。

3.2 TMS TMS是一种无痛、无创的非侵入性脑皮层刺激方法，已成为继DBS后治疗帕金森病冻结步态的又一可靠方法。TMS基于法拉第电磁感应定律原理，利用一种放置在头部表面的通电线圈，通电线圈产生的磁场可无衰减地透过颅骨作用于大脑皮层，产生感应电流改变皮层神经细胞的动作电位，引起一系列生理生化反应，从而影响脑内代谢和神经电活动。研究发现，低频刺激(≤1 Hz)能抑制大脑局部皮质兴奋性，降低其脑部血流和代谢速度；而高频刺激(≥5 Hz)则能提高大脑局部皮质兴奋性，提高脑部血流和代谢速度[18]。目前，重复TMS(rTMS)治疗帕金森病冻结步态的刺激频率存在争议。郑秀琴等[19]选择69例帕金森病患者，接受高频rTMS治疗1个疗程，间隔6个月，再接受低频rTMS治疗1个疗程，结果发现，以肌强直为主要表现的32例帕金森病患者经高频rTMS治疗后帕金森病综合评分量表(UPDRS)总分较治疗前明显降低，运动功能和运动诱发电位静息阈值均较治疗前明显改善；以震颤为主要表现的37例帕金森病患者经低频rTMS治疗后相应指标改善同样明显。由此认为，高频rTMS刺激主要治疗以冻结症状为主的帕金森病患者。然而有研究者发现，刺激部位不同可导致不同的治疗结果。有研究纳入20例帕金森病冻结步态患者，应用10 Hz rTMS治疗，结果发现在优势半球的初级运动皮层(M1)rTMS可导致患者步态速度明显改善、UPDRS-Ⅲ评分明显降低，与Kim等[20]研究结果一致；在优势半球的外侧前额皮质(DLPFC)rTMS则能通过改善转向时间、转弯步数等缓解冻结步态，推测M1的rTMS通过基底神经节运动环路增强纹状体活性并调节GPi的抑制性冲动，从而改善冻结步态；DLPFC的rTMS可能直接刺激基底神经节的认知途径，抑制GPi的过度激活，从而改善冻结步态[21]。但该研究无法确定哪个靶点的刺激疗效更佳，而且样本数量较少，需要进一步扩大样本量的多区段rTMS研究，优化治疗帕金森病冻结步态的rTMS最佳刺激模式、选择最佳刺激靶点。

3.3 tDCS tDCS属于非侵入性的大脑神经调控技术，它通过放置在头皮特定位置上正负电极施加弱直流电流，刺激大脑皮层，从而调节大脑皮质的兴奋性。近年研究发现，tDCS能够通过改变大脑皮质的兴奋性，影响大脑局部血流量，调节离子通道，改变突触性能[22]。当前tDCS治疗帕金森病冻结步态常用的刺激靶点主要为M1、DLPFC。Valentino等[23]选择10例伴有冻结步态的帕金森病患者，进行连续5天的阳极和假直流电刺激M1，1个月后发现阳极刺激会引起冻结步态发作次数减少、持续时间缩短、UPDRS评分降低。Lattari等[24]对17例帕金森病患者进行tDCS刺激，发现阳极刺激大脑左侧DLPFC能够改善帕金森病患者运动和平衡功能。目前，多靶点和双模式刺激为进一步个体化刺激模式的优化奠定了基础。Dagan等[25]选择了20例存在冻结步态的帕金森病患者同步刺激M1和DLPFC以及单独刺激M1，结果发现同步刺激M1和DLPFC能够改善起立行走实验、Stroop实验相关表现。Chang等[26]选择32例存在冻结步态的帕金森病患者，其中16例每天连续5次采用M1高频rTMS和DLPFC tDCS的双模式刺激治疗，另外16例接受M1高频rTMS和假tDCS治疗，结果发现双模式刺激能改善帕金森病患者冻结步态和认知功能[26]。因此，有必要继续推广多靶点和双模式刺激方法。虽然tDCS已应用于临床很多领域，但仍存在许多问题亟待解决，如工作机制、精确而有效的刺激靶点、电流强度、作用时间等。

3.4 经脊髓刺激 经脊髓刺激包括经脊髓电刺激(SCS)和经脊髓磁刺激两种方法。SCS是一种被批准用于治疗难治性疼痛综合征的微创手段，对运动能力改善具有积极作用[27]。de Lima-Pardini等[28]对4例帕金森病冻结步态患者上胸椎植入SCS系统发现，患者冻结步态和预测性姿势调整(APA)明显改善。APA主要通过注意力和环境变化影响丘脑-皮质-纹状体环路。由此推测，SCS能够直接刺激脊髓激活丘脑核、大脑皮层和脑干核，这些系统的激活反过来又刺激下行运动束并破坏皮质基底神经节回路中的异常振荡信号，继而改善帕金森病冻结步态[28]。Samotus等[29]观察了5例接受胸部脊髓刺激的帕金森病冻结步态患者，发现术后6个月UPDRS评分、冻结步态问卷和平衡信心量表得分均明显提高，证实经脊髓刺激能够降低帕金森病患者冻结步态的发生频率，改善步态功能障碍。

磁刺激是根据法拉第原理设计的，即利用一定强度的磁场刺激来兴奋组织，从而在组织内产生感应电流。目前只有部分基础研究将磁刺激应用到脊髓。Leydeker等[30]研究发现，15 Hz的脊髓磁刺激能够明显改善慢性脊髓损伤小鼠的运动功能，其作用机制可能与兴奋性神经递质使受损组织的谷氨酸释放增加有关，这为以后缓解帕金森病冻结步态提供了一种新思路。目前对于经脊髓磁刺激治疗帕金森病冻结步态的研究尚少，其作用机制至今尚不完全清楚，可能涉及以下几个方面：①刺激脊髓局部神经网络，改善局部血液循环；②激活脑干网状结构-丘脑-皮质通路；③影响大脑相关活性神经递质的改变。

冻结步态是帕金森病常见的病理性步态，易跌倒致残，其形成机制尚不完全清楚，单一药物治疗效果往往不能令人满意。神经调控技术作为一类新型的神经修复治疗手段，不仅能够使神经功能网络恢复正常，还能促进脑内代谢并增加脑内血流量，从而促进脑功能恢复，改善帕金森病冻结步态症状，提高患者生活质量。目前，临床用于治疗帕金森病冻结步态的神经调控技术有DBS、TMS、tDCS、经脊髓刺激等。这些技术在治疗帕金森病冻结步态方面实用性强、应用前景广阔，通过深入研究其作用原理、调控靶点及刺激模式等，继而优化神经调控技术，从而促进帕金森病冻结步态恢复，非常值得期待。