儿童注意缺陷多动障碍循证研究进展

何丽，张雨平

中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，重庆400037

注意缺陷多动障碍(ADHD)是儿童和青少年时期常见的神经和精神发育障碍性疾病之一，主要表现为注意力不集中、活动过度和行为冲动等。据报道，全世界儿童ADHD的患病率为8%～12%，约65%的ADHD症状会持续到成年，对个人、家庭和社会产生深远的负面影响[1]。国内外许多学者从分子遗传学、神经生理学、神经心理学等方面对ADHD进行阐述，但其病因和发病机制至今尚未明确[2]。目前，ADHD在流行病学特征、遗传和环境风险因素、神经认知机制以及临床治疗等方面存在诸多异质性的报道[3]。本文结合文献就ADHD的流行病学现状、遗传和环境风险因素、神经认知机制及临床治疗策略等循证研究进展作一综述，以期为ADHD的诊疗决策提供依据。

1 儿童ADHD的流行病学现状

ADHD俗称多动症，是儿童和青少年时期常见的一种神经和精神发育障碍性疾病。围绕ADHD多动、冲动和注意缺陷的基础与临床研究历经一个多世纪，该病的命名和障碍相关问题经过多次变更，直到1968年美国精神医学会的《精神疾病诊断和统计手册》(第2版)颁布，其定义才得以确立。1995年，我国自然科学名词审定委员会定名为注意缺陷障碍伴多动。

ADHD的发病率在过去几十年里一直呈上升趋势。在不同的国家、地区，不同的社会经济发展水平或文化背景中，儿童ADHD的发病率各不相同。据报道，美国儿童ADHD的发病率为3%～5%，日本约为4%[4]。李世明等[5]报道，中国儿童ADHD的发病率为5.6%，在儿童精神科和儿童保健科门诊病例中居前三位。在ADHD患儿中，男孩的患病率明显高于女孩，男女比为4∶1～9∶1[6]，产生这种性别差异的原因主要是男童更具冲动和攻击行为且易伴随品行方面的问题，更容易引起注意。有调查显示，60%～80%的ADHD患儿存在一种及以上的共患病[4]，并罹及儿童青少年的社会功能和社会行为，治疗效果降低，导致预后不良。

ADHD主要表现为注意力不集中、活动过度和行为冲动等。根据美国精神医学会《精神疾病诊断和统计手册》(第5版)的诊断标准[7]，ADHD的症状特征在不同年龄阶段存在异质性。Mostert等[8]研究发现，学龄前儿童ADHD症状以运动不稳定、攻击和破坏性行为表现为主，而青少年至成人主要症状为执行功能、冲动和注意力不集中。Yoshimasu等[9]报道，ADHD过度活跃、任性、冲动行为等症状会随着年龄增长而逐渐得到控制或减弱，但注意力不集中症状会长久保持，甚至持续终生。有研究认为，约65%的ADHD症状会持续到成年，对家庭关系和社会功能建立产生持久影响，已成为一个重要的公共卫生问题。

2 儿童ADHD的遗传和环境风险因素

2.1 遗传风险因素 Miller等[10]通过家族谱系调查、Siebelink等[11]通过双生子研究发现，ADHD具有很强的遗传成分。随着分子生物学、遗传连锁分析、基因组学大数据的不断发展，一些可能导致ADHD的易感基因不断被发现，如多巴胺受体家族、多巴胺转运蛋白、单胺氧化酶等。但许多研究结果的一致性较差，具有明显异质性。候选关联等位基因频率研究发现，多巴胺D4受体基因(DRD4)和多巴胺转运体基因1(DAT1)多态性与儿童ADHD密切相关[12]，但病例对照研究发现，这两种基因多态性与儿童ADHD无任何联系[13]。ADHD遗传风险的异质性还体现在儿童和成人ADHD有不同的遗传关联。Franke等[14]研究发现，DAT1 3′端10倍重复与儿童ADHD有关，而多巴胺转运体基因SLC6A3 9倍重复与成人或持续性ADHD有关。遗传关联研究中得出诸多异质性的结论可能与以下因素有关：第一，样本量小，抽样方法和诊断ADHD的标准不尽相同；第二，由于单个基因的相对效应值较小，每个基因只占ADHD发病总体风险的一小部分，最终ADHD的表型可能是由多个较小的基因效应累计造成的；第三，病因学异质性在包括ADHD在内的精神障碍性疾病中普遍存在；第四，ADHD是处于患病和未患病两种状态之间的、缺乏明确界限的连续体的一种极端病理形式[15，16]。因此，虽然ADHD与遗传因素有一定的关联性，但迄今为止无法确定基因与疾病的因果关系以及多基因遗传因素在其发病机制中的作用。

2.2 环境风险因素 有研究发现，环境风险因素与儿童ADHD密切相关，如母体孕期应激、环境有毒有害物质、家庭和学校因素等[17～19]。但这些环境风险因素与ADHD是否具有直接因果关系亦存在很大的异质性。例如，受母体孕期应激影响的ADHD患儿更易被环境和精神压力所影响，其机制可能是应激影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的高位调节中枢海马区神经细胞增殖分化；亦有研究报道，母体孕期应激可导致糖皮质激素分泌增加，能够抑制HPA功能，影响机体对外界压力反应的处理能力[20]；血铅水平升高可能是儿童ADHD发生的危险因素之一，但高铅血症导致的ADHD样行为可能是铅对神经系统影响的一种表现，并非单纯的ADHD[21]。此外，早期母爱剥夺或教师处理儿童问题不当，也可引起情境性活动过度和注意力不集中，但这并不能作为导致儿童罹患ADHD的明确环境风险因素[19]。因此，环境风险因素对ADHD发生、发展的影响尚需更大样本和更长时间的随访观察加以验证。

2.3 遗传-环境的交互作用 ADHD的遗传风险因素与环境风险因素并非相互独立。因此，越来越多学者将目光转向遗传-环境的交互作用对ADHD发生、发展的影响。有研究发现，携带DRD4 GG基因型的儿童暴露于高水平磷酸二甲酯环境中，将明显增加其罹患ADHD的风险[22]；在父母存在社会-心理逆境时，DAT1基因的长重复等位基因会增加儿童罹患ADHD的危险性，即父母行为和儿童基因型之间的相互交流可能会促进ADHD发生[23]；DAT1 9倍重复、DRD4 7倍重复等位基因与母亲产前吸烟的相互作用会增加ADHD的发生风险[24]。在ADHD的发生、发展过程中，遗传和环境风险因素相互影响，遗传因素能够增加个体环境风险因素的敏感性，长期环境风险因素累积作用于复杂的神经认知机制，共同导致了ADHD临床表型和预后的多样性。虽然某些研究或报道仅为个例，但遗传-环境的交互作用有可能是未来ADHD研究的一个重要方向。

3 儿童ADHD的神经认知机制

3.1 与ADHD相关的大脑结构和功能异常 认知是大脑皮层复杂高级功能的反映，任何直接或间接导致大脑皮层结构和功能异常或损伤的因素均可通过不同机制引起认知障碍。如动物实验中发现多巴胺过多会导致动物认知功能异常改变；个体长期应激状态下，脑细胞产生大量去甲肾上腺素，更易出现认知障碍[25]。颅脑影像学技术显示，ADHD患儿存在前额叶皮质发育滞后，其背外侧纹状体多巴胺能神经元受损可造成黑质部多巴胺能神经元大量变性丢失，纹状体及前额叶皮质部单胺水平降低，进而造成工作记忆功能障碍[26]。工作记忆负责识别和处理外部出现的刺激，允许对感觉和认知信息进行临时存储、维护和操作，并在感知、注意、记忆和动作之间提供一个接口通路，ADHD患儿存在工作记忆障碍将导致包括语言和视觉空间在内的执行功能缺陷，进而出现以注意力不集中为主要表现的各种症状[27]。有研究表明，ADHD患儿大脑前额叶皮层、尾状核等与工作记忆处理相关区域活动减少，额叶至纹状体网络的信息传递存在差速，杏仁核接替前额叶的部分功能，导致多巴胺和去甲肾上腺素生成过量，出现明显的注意缺陷障碍，长此以往会造成广泛多样的结构功能紊乱，脑区间联系和功能网络调控异常，最终导致工作记忆受损和执行功能缺陷[25]。

3.2 与ADHD相关的神经内表型 内表型是一种与疾病典型的行为症状间接相关的、携带有遗传负荷数量性状的生物指标。内表型鉴定及进一步的基因分析能够预示发展成为某种疾病的可能性，不仅能帮助临床医师作出精确诊断，还能帮助人们理解神经、精神类疾病形成的内在机制[28]。根据主要的神经认知理论模型，可将ADHD的神经内表型分为行为抑制缺陷和时间加工缺陷。行为抑制缺陷指行为控制能力障碍、容易冲动，继而引起工作记忆、情感和动机的自我调节、行为重构等其他执行功能继发性损害。有研究表明，ADHD患儿存在中高度行为抑制缺陷[29]。时间加工缺陷指神经系统对动作电位的时间模式进行加工或时间信息解码产生的运动反应存在损害，表现为过早的、未考虑行为后果的、时间上不适当和不成熟的行为模式。有研究认为，ADHD患儿的时间加工缺陷是原发的，主要是由于其相对较快的内部时钟而造成对时间的低估[30]。

3.3 与ADHD相关的情绪调节障碍 情绪调节是个体感受到怎样的情绪影响，什么时候出现，怎样被经历和表达的过程。最新研究发现，情绪调节障碍是ADHD的重要特征缺陷，主要包括缺陷的情绪自我调节、情感不稳定，以易激惹、倔强和伤害为核心症状[31]。ADHD相关的情绪调节障碍具体来说就是患儿很难识别面部情感信息，当不良情绪产生后如何应对消极的负面情绪，以及产生更强烈的情感表达时如何宣泄等。目前，针对ADHD患儿情感能力的研究较少，关于情绪调节的最佳阈值、中间状态的界定和共病对症状的判断解释等方面存在明显不足。随着研究的不断深入，关于ADHD患儿的情绪调节过程和手段等新视角将会渐次展开。

4 ADHD的临床治疗

ADHD的治疗策略包括药物治疗、行为疗法和综合干预。有研究认为，长期药物治疗、行为疗法和综合干预治疗ADHD的效果无明显统计学差异[32]。美国儿科学会推荐应用综合干预治疗儿童ADHD，同时建议定期评估治疗效果、药物不良反应和行为与发育情况[33]。

目前，ADHD的常用治疗药物主要是中枢神经兴奋药物(如哌甲酯)和非中枢神经兴奋药物(如二甲磺酸赖右旋安非他明)。中枢神经兴奋药物的作用机制主要是通过阻断神经元对多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，促使这些单胺类物质释放到神经元外间隙，从而达到治疗作用。但治疗过程易出现睡眠障碍、食欲抑制、癫痫抽动等不良反应。非中枢神经兴奋药物属于无药理活性的前体药物，本身无治疗作用，只有在体内转化为右旋安非他明才能发挥作用，其作用机制是阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，增加突触间去甲肾上腺素和多巴胺浓度，抑制分解代谢，进而调控对外界刺激的反应。非中枢神经兴奋药物治疗期间常见的不良反应有食欲减退、头痛、失眠和易激惹等[34]。药物和剂量选择、耐受性和依从性差异，均能够导致ADHD治疗和预后的异质性。如果不能了解ADHD的病理生理机制和症状的异质性，有可能导致治疗期间患儿严重的功能损害[35]。基于行为疗法的心理社会干预常作为另一种治疗ADHD的有效手段，主要包括教育和(或)行为矫正、奖励期待以及社会技能训练，但这需要家庭、学校和社会的共同协作。由于行为疗法时间长、经济负担重，长期治疗依从性较差[32]。综合干预则采用多模式的个体化治疗，在缓解和改善临床症状的基础上，提高ADHD患儿的社会和生活适应能力，但精神行为障碍的很多共病，如抑郁、焦虑、情感障碍、人格障碍，常与ADHD同时发生，增加了其诊断和治疗难度。

综上所述，ADHD是儿童时期常见的神经和精神发育障碍性疾病，主要表现为注意力不集中、活动过度和冲动行为等，可导致认知行为缺陷、焦虑、抑郁及婚姻、职业等方面的问题，已成为一个重要的公共卫生问题。在ADHD相关的诸多遗传风险因素作用下，个体对环境风险因素敏感性增加及相关神经认知功能紊乱，导致大脑功能网络失调，可能是导致ADHD发病的重要机制。鉴于ADHD异质性差异较大，其病理过程和症状表现不尽相同，临床治疗决策亦极其复杂。今后将进一步明确各种遗传和环境风险因素如何作用于共同通路，导致相似的临床症状，将有助于提高ADHD的诊疗水平。