肠道菌群与中药及其有效组分相互作用治疗消化系统疾病的研究进展＊

陈冬梅，赵兴杰，丁庞华，郭 一

（1.中日友好医院 北京 100029；2.北京中医药大学东方医院 北京 100078；3.北京中医药大学东直门医院 北京 100700）

人体肠道内分布着大量的微生物，约有100万亿个古生菌和细菌，种类超过1 000种，其中90%以上肠道菌属于拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌。肠道菌与人体健康有密切的联系，肠道菌不仅参与宿主新陈代谢，而且参与免疫系统的形成并维持胃肠道平衡，被称为人体的又一器官。近年来，肠道菌群作为药物代谢的重要媒介，其在疾病发展变化过程中所起到的作用受到越来越多学者的关注，也为中医药的疗效机制研究提供了一个新的角度。由于解剖位置相近，肠道菌群在中药及其有效组分治疗消化系统疾病的作用机制研究中扮演了重要角色，本研究总结了近五年的相关文献，具体情况如下文。

1 肠道疾病

1.1 结肠恶性肿瘤

结肠恶性肿瘤在我国恶性肿瘤发病率中位居前列，具有致死率高、治疗敏感性低的特点，而目前中药及其有效组分通过肠道菌群干预并改善结肠恶性肿瘤的报导并不多。Del Pino-Garcia等[1]研究powdered red wine pomace seasonings对HT-29细胞系进行干预后发现，其对于肠道菌群产生的部分短链脂肪酸的相互作用可能是其起效的机制，而多酚及酚酸类物质可能是其起效的关键。而西洋参通过Wang C[2]的研究也被发现有改善AOM/DSS介导的结肠炎症及恶性肿瘤的作用。厚壁菌门、拟杆菌门以及疣微菌门在治疗组中菌群占据主导；而 Bacteroidaceae以及Porphyromonadaceae的丰度出现明显的变化。此外，茯苓羧甲基多糖在5-FU干预后的CT-26结肠肿瘤细胞中，可能进一步通过提高拟杆菌门、乳酸菌门以及产生丁酸、醋酸的细菌丰度从而重塑其肠道菌群，达到进一步改善肠道炎症、缓解肿瘤的目的[3]。

1.2 溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）

Guo M等[4]发现，从体外实验角度，红参与薏苡仁配伍可以有效的促进双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌的生长，且红参本身有抑制某些致病菌生长的作用。体内实验发现：两药相伍可以通过改善肠道菌群分布而缓解机体溃疡性结肠炎的临床症状，相比而言，单用红参在改善UC症状方面优于薏苡仁。Wei Y等[5]采用果胶结合粪菌移植治疗UC患者与单用FMT进行对比，发现前者在4周和12周的Mayo评分都显著低于后者，且前者在治疗后肠道菌群分布方面较后者与健康供体更为相近，但两组之间肠道菌群分布无明显差异。Wang K等[6,7]采用蜂胶干预DSS诱导的UC大鼠，3周后发现UC大鼠的DAI评分以及病理水平都有明显改善；而Proteobacteria与Acidobacteria两个门的菌群水平较模型组有明显提升，而中国蜂胶与巴西蜂胶虽然均可以对DSS诱导的UC有保护作用，且均可以降低拟杆菌门的丰度，但具体作用尚有一些细微的差异。在Yeom Y[8]的研究中，Sasa quelpaertensis leaf的提取物可能通过提升DSS诱导UC大鼠的肠道菌群丰度并恢复拟杆菌门/厚壁菌门的比值，从而起到改善UC炎症反应的目的。陈勇华等[9]通过黄芩汤辅助柳氮磺吡啶干预37例溃疡性结肠炎患者一个月，与单用西药对照发现：试验组与治疗前及对照组分别对比，其结肠黏膜双歧杆菌及乳酸菌数量明显升高（P＜0.05）,大肠杆菌数量明显降低（P＜0.05）。无独有偶，基础实验方面，Yang等[10]研究发现，经方黄芩汤可以显著改善葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium，DSS）诱导的UC小鼠的DAI评分、肠黏膜组织病理，并抑制炎症因子的释放，这种保护作用在抗生素干预后的DSS小鼠中明显减弱；此外，黄芩汤组中Lactococcus丰度较模型组明显提升，而Desulfovibrio、Helicobacter两者丰度明显下降，这为菌群在黄芩汤干预UC机制中的重要作用提供了佐证；针对UC基础实验的另一个常用模型—TNBS模型，黄芩汤也同样给出了积极的结果[11]，实验结果表明：与模型TNBS组比较,黄芩汤组乳酸杆菌属显著增多（P＜0.01）、理研菌属显著减少（P＜0.05）。马淑霞课题组[12-14]对马齿苋多糖干预DSS介导的UC小鼠的肠道菌群变化进行了系统研究，实验发现：马齿苋多糖治疗1周后治疗组小鼠外周血内毒素含量明显下降，抗炎细胞因子IL-10的水平回升且致炎细胞因子TNF-α、IL-6的水平回落；而肠道双歧杆菌和乳酸杆菌数量较模型组明显上升,体现了马齿苋多糖对肠道菌群的调节作用。而马齿苋、肉桂的配伍也体现出了相似的作用[15]。

Lim等[16]研究发现，在高脂饮食介导的小鼠结肠炎模型中，黄连-知母的混合物可以降低变形菌门/拟杆菌门的比值，这可能是其改善UC的部分机制；而山茶籽油对于醋酸介导的结肠炎大鼠模型而言，其可以提高厚壁菌门与拟杆菌门比值，并提升双歧杆菌属丰度，降低普氏菌属丰度，从而达到修复肠粘膜的目的[17]。

李哮天等[18]通过加味柴芍六君颗粒治疗溃疡性结肠炎患者，与柳氮磺胺吡啶肠溶片进行对照，从肠镜及临床症状进行评分而言，治疗组疗效更优，这种作用可能通过增加乳酸菌和双歧杆菌的含量并降低肠球菌、大肠杆菌含量而实现，而白贺霞等研究的扶正平溃汤也具有类似的作用[19]。

对于外用灌肠药物干预UC而言，肠道菌群也可能是其治疗作用的靶点之一。邓台燕等[20]采用复方黄柏液灌肠联合美沙拉嗪治疗UC患者120例，与单用西药相比，实验组粪便中肠球菌、乳酸杆菌及双歧杆菌含量明显高于对照组。

1.3 功能性胃肠病（Functional gastrointestinal disorders，FGIDs）

Qiu J等[21]通过慢性不可预知的持续刺激建立肝郁脾虚型功能性消化不良大鼠模型，经过3周逍遥散干预后，发现与空白对照组相比，Firmicutes，Proteobacteria以及Cyanobacteria的丰度明显升高，Bacteroidetes的丰度明显下降，而逍遥散干预后菌群结构分布则趋向于正常，与空白组更为相似。而张星星等[22]同样采用以疏肝健脾为主要治法的健脾疏肝方对肝郁脾虚型腹泻型肠易激综合征（irritable bowel syndrome with diarrhea，IBS-D）进行干预，治疗4周后发现，与治疗前比较，双歧杆菌、乳酸杆菌数量上升，肠杆菌数量下降（P＜0.05）。对照组治疗后对各类菌群均无明显改变。观察组与对照组比较，双歧杆菌升高，肠杆菌下降（P＜0.05），体现肠道菌群可能是其取效的机制之一。周霖等[23]采用小檗碱干预IBS大鼠模型，结果发现，经小檗碱干预后，大鼠肠道菌群多样性显著降低，大剂量小檗碱抑菌作用强于小剂量小檗碱。大剂量小檗碱可显著提高IBS大鼠肠道乳杆菌科细菌的比例，同时降低肠杆菌科细菌的比例，体现小檗碱的抑菌作用呈现一定的剂量依赖性。而防风对于感染后肠易激综合征大鼠模型肠道菌群也有一定的调节作用[24]。

1.4 感染/抗生素相关性腹泻

Lv等[25]采用参苓白术散对抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）大鼠模型进行干预，治疗1周后发现，Sutterella属丰度在中药组中明显减少，提示其在AAD的病理进程中具有重要意义，而拟杆菌属对中药的提升应答更为明显，具有一定的正向作用。而与此相反，Liu等[26]采用葛根芩连汤对感染性腹泻模型进行干预，通过代谢组学研究发现daidzin、 genistin、 liquiritinbaicalin、 wogonoside、glycyrrhizin、berberine、coptisine等八种组分在腹泻组中代谢加快，这些变化可能与Escherichia spp的丰度提升有关，提示Escherichia spp的相对优势，从而引起腹泻模型中肠道菌群代谢产物的变化，可能是葛根芩连汤起效的原因。而谭周进课题组[27-28]采用七味白术散对抗生素相关性腹泻小鼠模型进行干预后发现，传统七味白术散治疗组和超微50%量七味白术散治疗组的Lactobacillusspp.比例均有所恢复，且超微50%量七味白术散治疗组的乳酸菌比例与正常组最接近，体现出更好的疗效。而本方与酵母菌联用后，最佳疗效配比为25%超微七味白术散+25%酵母菌组。

2 肝脏疾病

肝脏具有特殊的血液供应-肝动脉和门静脉。肝脏中大约70%-75%的血液供应来自门静脉，而门静脉则由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成。单糖和氨基酸等营养物质被肠道细胞的特异转运蛋白吸收，通过门静脉到达肝脏，再被肝细胞吸收并代谢。如果肠道屏障被破坏，肝脏将是第一个受到来自肠道微生物产物、毒素和微生物（如细菌和真菌）影响的器官。由此可见，肝脏疾病与肠道菌群的关系十分密切。

2.1 非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）

Zhang Y等[29]采用参苓白术散干预高脂饮食（high-fat diet HFD）诱导的NAFLD模型大鼠发现，参苓白术散对肠道菌群的构成有明显的改善，并能够显著提高产生短链脂肪酸细菌如Bifidobacterium以及Anaerostipes的丰度，从而改善肠源性内毒素血症，达到治疗NAFLD的目的。Tang W等[30]研究发现，护肝清脂片可以降低HFD介导的NAFLD大鼠肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比值，同时在属水平上改善肠道菌群的分 布，增 加 Ruminococcaceae、Bacteroidales_S24-7_group、Bifidobacteria、Alistipes以及Anaeroplasma等有助于缓解脂质沉积细菌的丰度，并可以降低Enterobacteriaceae、 Streptococcus、 Holdemanella、Allobaculum和Blautia等与NAFLD发展有关的细菌比例，从而达到改善NAFLD的效果，Feng Q等[31]提出祛湿化瘀方可以提高NAFLD模型大鼠启动其肠道Treg细胞活性的细菌丰度，并从而下调炎症信号的启动，改善肠道屏障功能，进一步改善NAFLD。而唐标等[32]研究发现：降脂理肝汤显著抑制NAFLD大鼠肠道大肠杆菌和乳酸菌的生长（P＜0.05），使细菌总数和乳酸菌数量恢复至正常组水平。提取自Lonicera caerulea L.berry的多酚类物质研究显示可以明显提升HFD介导 的NAFLD小 鼠 的Bacteroides、Parabacteroides、Bacteroidales等细菌的丰度，降低Staphylococcus、Lactobacillus、Ruminococcus和Oscillospira等细菌的丰度，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，从而达到改善NAFLD的目的[33]。

2.2 酒精性肝损伤（Alcoholic liver disease，ALD）

大蒜的部分组分在ALD肠道菌群失调的研究中具有重要意义，结果表明大蒜多糖[34-35]、大蒜素[36]在酒精介导的ALD小鼠模型中均具有提升其肠道菌群整体丰度，并降低厚壁菌门/拟杆菌门比值的作用，本机制可以在ALD进展至酒精性肝纤维化的病理阶段时仍起到一定作用，而荔枝、桑椹、蒲公英、大黄等植物的水提物在ALD的动物模型中，都不同程度地可以逆转模型组厚壁菌门/拟杆菌门比值，起到修复肠道屏障，保护肝脏的作用[37-39]。而从乳杆菌中筛选的菌株Lactobacillus rhamnosus CCFM1107经动物实验的单独反向验证，确实具有重塑菌群、改善ALD肝脏损伤的作用[40]。这也进一步明确了菌群本身对ALD的影响以及相应药物的干预作用[41-43]。

2.3 肝衰竭

刘茵等[44]采用解毒化瘀颗粒+西医综合治疗干预慢加急性肝衰竭患者90例，以西医综合治疗为对照，8周治疗后发现两组患者肠道肠球菌、双歧杆菌菌群数量均较治疗前增加，酵母菌减少；而治疗组改变幅度较对照组明显，差异具备统计学意义（P＜0.05）。而高辛[45]、王碧君[46]等分别采用纳米山药多糖及三味干姜散对肝衰竭动物模型进行干预，发现均有显著改善菌群失调和细菌易位的作用。

3 结语与展望

近年来，肠道菌群研究的迅猛发展为消化系统疾病常见病以及难治病的发病机制研究提供了新的思路，也为药物疗效机制研究提供了另一个角度，但本研究发现，中药及有效组分对于消化系统疾病肠道菌群的研究大部分停留在菌群分布以及菌属的丰度变化上，对于肠道菌群如何通过代谢产物等多种途径与宿主互作，从而进一步参与疾病的发生发展的问题，目前的研究尚不够深入。肠道菌群与药物间存在复杂的相互作用，主要表现为协同、拮抗两种形式，如多糖组分可以促进益生元生长，进而调节肠道菌群，促进平衡，表现为协同作用。通过酶之间的竞争、降低肠道菌群代谢能力，表现为拮抗作用。考虑到中药多成分、多靶点间的相互作用，在未来中药的研究中，不能仅针对单一化学成分进行探索，应鉴定药物代谢过程的全部化学物质，并进一步开发直接测定肠道内的菌群的方法，提供精准的研究模型，这样更有利于探索药物-菌群-宿主之间的关系，提高研究的质量，从而更好的为临床服务。