基于肠道微生态治疗功能性便秘的中西医研究进展＊

万 雯，李军祥，孙中美，丁庞华，常 青＊＊

（1.北京中医药大学东方医院 北京 100078；2.北京中医药大学 北京 100029）

功能性便秘（Functional constipation,FC）是以排便困难，排便次数减少或排便不尽感为主要表现的功能性肠病[1]，需排除器质性病变、全身系统性疾病及药物引起的继发性便秘，且不符合便秘型肠易激综合征的诊断。FC患病率逐年升高，调查[2]表明FC患病率为6%，女性多于男性，且年龄在60-80岁的人比30-39岁的人更容易患病。长期便秘会导致胃肠神经功能紊乱，诱发老年人群心脑血管意外甚至猝死，并与结直肠癌、肝性脑病等[3]相关。因此，对于FC的防治至关重要。其发病多与盆底肌协调障碍、肛门内括约肌功能障碍、肠道神经系统病变、肠道菌群失调等[4]有关。近年来，随着微生物研究技术的发展，逐渐揭示了肠道微生态在FC中的重要作用。本文结合国内外相关文献报道，对FC患者肠道微生态的变化及调节肠道微生态治疗FC的中西医进展作一综述，旨在为FC的治疗及后续研究方向提供参考。

1 肠道微生态

1.1 概述

肠道微生态是指存在于人体胃肠道内的微生物群落，由数以万亿计的细菌、病毒、真菌、古细菌和真核生物组成。虽然没有健康肠道微生态的标准定义，但其重要特征是具有高水平多样性、稳定性、抗应激相关变化和代谢途径高水平冗余的微生物组[5]。人体肠道菌群根据定植部位的不同分为三个生物层[6]：膜菌群，主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌等厌氧菌；表层主要是大肠埃希菌、肠球菌等好氧和兼性好氧菌。

1.2 肠道微生态的生理意义

肠道各菌群间互相制约，相互依存，维持一定的生态平衡。肠道菌群可以维持肠粘膜屏障的结构完整性[7]，并参与宿主的多项生理过程，有研究表明[8]肠道菌群通过神经、内分泌、代谢和免疫的途径参与了肠道和中枢神经系统的双向调节。

2 FC患者肠道微生态的研究

2.1 肠道微生态的研究方法

肠道微生态的研究大体经历了三个阶段[9]，培养依赖的方法、传统分子生物学方法、宏基因组学方法。培养依赖的方法费时费力，培养过程中菌种比例会发生改变。传统分子生物学通量低，研究结果具有片面性。宏基因组学可以对肠道微生物进行高灵敏度的精确定量，实现对肠道微生物全部菌种的结构和功能的整体研究，有力地推动了肠道微生态多样性与疾病相关性的研究。

2.2 FC患者肠道微生态的变化

由于标本采集、实验技术方法的不同，或外在因素（地域、饮食、年龄等）对肠道微生态的影响，使不同研究得到的FC患者肠道微生态的变化不相一致。Zoppi G等[10]通过传统微生物学方法研究儿童肠道菌群组成，发现便秘儿童粪便中的梭菌和双歧杆菌显著增加。Khalif[11]等研究发现成人便秘患者中双歧杆菌属和乳酸杆菌属等优势菌群的浓度显著降低，而潜在的致病细菌和真菌显著增加。王芳等[12]通过便培养发现FC患者肠道内双歧杆菌异常比例较健康组显著增高（P＜0.01），真菌、肠球菌异常比例显著增高（P＜0.01），乳酸杆菌比例无差异（P＞0.05）。李姝敏等[13]应用16SrDNA基因测序发现老年人便秘患者柯林斯菌属、嗜胆菌属有更高的相对丰度，且两者的丰度与大便稠度呈正相关。

上述研究均表明肠道菌群在FC的发生发展中有着重要作用，并进一步指出成人与儿童肠道菌群的变化存在差别，临床治疗应注意区别。另外，研究大多是基于粪便菌群，Parthasarathy等[14]对便秘患者乙状结肠黏膜菌群和粪便样品分别进行聚类分析和多样性分析，发现乙状肠黏膜菌群的变化与便秘的关系更为密切。因此，规范肠道菌群的测定方法将有助于FC患者肠道菌群变化的研究。

3 微生态制剂和粪菌移植对FC患者肠道微生态的调节

目前，国内外对FC的治疗主要包括一般治疗、口服药物、灌肠、生物反馈和外科治疗等，泻药和促动力药是临床一线用药，但其副作用多，存在药物依赖，微生态制剂如益生菌、益生元和合生元及粪菌移植由于其功效和安全性在FC的治疗中被广泛关注[15]。

3.1 益生菌对FC患者肠道微生态的调节

Tannock[16]将益生菌（probiotics）定义为摄入一定数量后通过改善肠道平衡有益地影响宿主的活微生物细胞制剂。已有许多关于益生菌治疗FC的研究，大多数主要通过对大便次数、粪便性状以及便秘相关临床症状改善来观察疗效。Turan I等[17]使用含益生菌的酸奶治疗20例FC患者，4周后患者排便次数增加（P＜0.001），大便稠度改善（P=0.014），使用泻药的频率减少（P=0.031），结肠传输时间较治疗前缩短（P=0.013）。一项meta分析[18]共纳入1182例成人FC患者，显示益生菌减少了肠道运动时间12小时/周，大便次数增加1.3次/周，并且与益生菌的种类有关，双歧杆菌可显著改善症状，而干酪乳杆菌Shirota则无益处。

益生菌治疗FC的作用机制主要包括以下三方面：

（1）改善肠道微环境

Waller等[19]提出益生菌代谢产生有机酸，如乳酸杆菌、酪酸杆菌产生醋酸和乳酸等酸性代谢产物，降低肠腔内pH值，从而刺激肠道蠕动。另一方面，益生菌通过改善肠道免疫防御屏障来清除肠道有害菌[20]。

（2）缩短结肠传输时间

Marteau等[21]予健康女性志愿者活双歧杆菌，研究表明总的结肠传输时间可缩短21%，乙状结肠的传输时间缩短39%。谢尚奎等[22]发现结肠慢传输型（STC）大鼠粪便中肠道乳酸杆菌及双歧杆菌数明显减少，用乳酸杆菌及双歧杆菌干预后，发现可恢复结肠STC大鼠肠道菌群状态及消化肠道排空时间。

（3）改善肠道感觉运动功能

肠道菌群不仅调控肠道活动，还可通过肠-脑轴影响、调控宿主的脑功能和行为。Tillisch等[23]对一组健康女性用益生菌FMPP（包含双歧杆菌属，嗜热链球菌，乳酸杆菌和乳酸球菌属）干预，通过功能磁共振成像获得干预前后大脑对情绪的反应，发现益生菌可调节大脑内脏感觉和躯体感觉皮质区，并且对肠道上皮细胞、肠道免疫功能和肠神经系统有明显的特征性影响。

3.2 益生元对FC患者肠道微生态的调节

益生元（prebiotics）是不易消化的营养物质[24]，选择性地刺激肠道有益菌的生长和代谢，从而改善肠道内环境。Marteau等[25]的研究给老年性便秘患者每日补充15g菊粉，治疗28天后便秘症状得到缓解，粪便中的细菌总数（P＜0.01）和双歧杆菌浓度（P＜0.001）显著增加。Wang等[26]用不同剂量的低聚糖干预便秘模型大鼠，研究显示大鼠肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌的水平和粪便中短链脂肪酸的浓度均升高，且高剂量低聚糖缓解便秘的效果最显著。然而，Chmielewska等[27]的RCT研究中用葡甘露聚糖治疗36名FC儿童，以麦芽糖糊精为安慰剂对照，发现葡甘露聚糖组和安慰剂组之间无显著差异，且在研究第1周和第4周时，治疗组的腹痛发作更为频繁。因此，益生元也可通过调节肠道微生态治疗FC，但其安全性、有效性及远期疗效仍需进一步研究。

3.3 合生元对FC患者肠道微生态的调节

合生元（synbiotic）是益生菌和益生元相结合的微生态制剂，同时发挥益生菌的活性及益生元的刺激保护作用，增加肠道有益菌的数量，抑制有害菌的生长，调节肠道菌群失衡。Ding C等[28]用合生元治疗100名慢传输型便秘患者，结果表明合生元可有效增加大便次数，减少结肠传输时间，减轻便秘相关症状。李秀峰[29]用乳果糖联合双歧杆菌四联活菌治疗老年FC患者，对照组单服用乳果糖，结果显示治疗组总有效率明显高于对照组（92.7%vs 75%）。黄林生等[30]采用合生元制剂治疗FC患者，发现治疗前后门水平菌群结构没有发生改变，但在属水平上21个菌属丰度发生明显改变。以上研究均说明合生元治疗FC效果确切，可成为一种新的临床治疗策略。

3.4 粪菌移植对FC患者肠道微生态的调节

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是目前微生态治疗的一个重要研究方向，是指将粪便通过特殊的方式从健康供体转移到患者肠道内，重建患者的肠道微生态，由此治愈因肠道微生态失调所致的疾病[31]。Tian等[32]对60名FC患者经FMT干预6天，对照组予常规治疗，结果表明干预组比对照组治愈率高30%，临床症状改善率存在显著差异（P=0.04）。邹标等[33]通过FMT治疗了4例儿童难治性功能性便秘，并对供体和FMT治疗前后患儿的粪便标本进行检测分析，结果显示患儿接受FMT治疗后肠道菌群多样性下降，肠道有害菌受到抑制、有益菌增加，且患儿与供体的肠道菌群差异先增大后逐渐缩小。Kurokawa等[34]的一项观察性研究结果表明，FMT可以改善抑郁和焦虑症状，微生物群多样性的增加可能有助于改善患者的情绪。刘巧云等［35］采用FMT联合聚乙二醇治疗FC患者，发现治疗3个月后焦虑、抑郁评分均低于治疗前（P＜0.05）。

目前，FMT尚未广泛应用于临床，仍有许多问题亟待解决，粪菌供体的筛选、粪菌液的制作、储存和给药方式尚未存在统一的标准，其安全性也有待进一步研究。利用基因组学和代谢组学分析FMT前后肠道菌群的改变，并进一步观察肠道菌群代谢产物在疾病治疗中的作用和机制，将有助于推进FMT在临床的广泛应用。

4 中医药对FC患者肠道微生态的调节

4.1 FC与肠道微生态的中医认识

根据FC的症状特点，中医将之归于“大便难”“脾约”“后不利”“秘结”等范畴。临床将FC分为热积秘、寒积秘、气虚秘、气滞秘、阴虚秘、阳虚秘和血虚秘七个证型进行辨证论治[1]。《素问·生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治”，肠道微生态平衡可看作是阴阳平衡，肠道菌群紊乱即阴阳失衡。肠道菌群正常的种类、数量和分布促进了大肠传化糟粕的功能，肠道内有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等可视为正气，其潜在致病菌和真菌等有害菌及其代谢产物可视为邪气，肠道菌群紊乱，正邪交争，加之饮食、情志失调，则大肠传导失司，糟粕内结，遂成便秘。

4.2 中医药调节FC患者肠道微生态的研究

研究发现很多中药单药有助于维持FC患者肠道微生态的稳定。补益类药物如党参、茯苓[36]、白术[37-38]等均具有促进肠道有益菌的增殖，达到平衡肠道微生态的作用，从而治疗FC。润下类药物如火麻仁[39]使乳酸菌、丁酸梭菌、Blautia属及罗氏菌等菌群丰度增加，产生短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFAs）增多，降低肠腔内pH值，并可修复损伤的肠黏膜，即中医的“补泻兼施”法，使便秘大鼠的症状得到有效缓解。

随着研究的深入，中药复方对FC患者肠道微生态的调节作用也逐渐被阐释。热积秘宜清热润肠，别平华[40]研究发现三承气汤均能显著降低大肠杆菌菌量，调胃承气汤能显著增加双歧杆菌、乳杆菌菌量，周晓燕[41]等发现硝菔通结方能有效增加肠道菌群多样性和菌落的丰富度。气滞秘宜顺气导滞，李丹丹[42]等用四磨汤口服液干预脾虚气滞型便秘小鼠，发现小鼠肠道内细菌总数显著增加（P＜0.01），乳酸菌显著减少（P＜0.05），双歧杆菌数目显著增加（P＜0.01）。FC患者往往气虚与阴虚并存，益气养阴类方如黄芪润肠丸[43]使便秘患者G+杆菌增多、益气养阴通便方[44]对双歧杆菌和乳酸杆菌的治疗有显著差异。阳虚秘宜温润通便，张双喜等[45]对59例老年FC患者予琥珀酸普芦卡必利片治疗，59例在此基础上加用济川煎治疗，两组治疗后肠道厌氧菌群乳杆菌、双歧杆菌数量较本组治疗前均明显增加（P＜0.05），需氧菌群酵母菌、肠杆菌数量较本组治疗前均明显降低（P＜0.05），且观察组较对照组改善更明显（P＜0.05）。

上述研究均表明中医药通过调节肠道微生态在FC的治疗中发挥着重要的作用，主要体现在增加肠道有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，减少肠道厌氧菌等方面。从中医整体观念、阴阳学说和正邪理论的角度，结合中医辨证论治，理解肠道微生态在FC中的作用机制，并进一步应用宏基因组学发现不同证型的特异性菌属，将为中医药治疗FC提供新的理论依据。

5 小结

微生态制剂、粪菌移植及中医药通过调节肠道微生态，在治疗功能性便秘中都取得了一定的疗效，提示肠道微生态失调是功能性便秘发病机制中的重要环节。肠道微生态的变化不仅影响便秘相关症状，还与肠道运动感觉功能有关，但其确切机制及因果关系尚不清楚，有待进一步研究。由于肠道内环境受多种因素的影响，个体差异较大，且肠道菌群的测定标准尚未统一，故未能发现功能性便秘的特异性菌属。在今后的研究中，通过大样本的动物实验和前瞻性的临床研究，利用高通量测序和宏基因组学技术，明确功能性便秘不同证型的特异性菌属，并进一步应用代谢组学分析相关菌群微生物的产物，探索肠道微生态失调导致功能性便秘的机制，阐释中医药治疗功能性便秘的优势环节，将为临床治疗功能性便秘提供新的方向。