房颤发病机制及治疗的中西医研究进展＊

毛文锋，司春婴，王 贺，邱承杰，解金红＊＊，关怀敏

（1.河南中医药大学 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院心血管内科第三病区郑州 450000；3.河南中医药大学第一附属医院心脏中心 郑州 450000）

心房颤动（房颤，atrial fibrillation，AF）是临床上一种常见的心律失常，截至2010年，全球房颤患者估测约3350万例，欧洲和美国的中年人每4个就有1个会罹患[1]，在亚洲则为1%[2]，房颤的患者率及发生率逐步增加，房颤加重心力衰竭和脑卒中风险，影响生活质量。房颤的高发病率与患病率不仅给患者带来痛苦，也给社会带来经济压力，是目前严重危害人群健康的心血管流行病。近年来，随着国内外学者对房颤基础与临床研究的深入，特别是在发病机制、影响因素等方面取得了很大进展，充分认识房颤的发病机制对于房颤治疗有重要意义。本文通过研究分析近年国内外相关文献，从西医和中医的角度分别对房颤发病机制及治疗进行阐述。

1 西医对房颤发病机制的研究

近年来，通过对房颤发病机制的大量研究，结果表明其发生不是某一机制单一导致的。随着对电重构、结构重构、局灶驱动和折返机制等的研究，以及非药物治疗手段的深入，认为房颤是多种机制共同作用的结果。同时，分子生物学、遗传学、炎症因子等作用机制也已成为研究热点。

1.1 心房电重构

目前，房颤电生理机制主要认为房颤的发生需要触发和维持机制，通过心房颤动反复触发及刺激，将导致心房电重构，引起心房电生理异常变化。1995年Wijffels等[3]首次在山羊房颤模型研究中发现了有利于房颤维持的心房重构因素：心房连续或反复刺激后，心房有效不应期（atrial effective refractory period，AERP）缩短，心房不应期频率自适应行下降，提出了心房电生理重构（atrial electrical remodeling，AER）概念，认为心房肌细胞离子通道改变，是由房颤的反复发作或者连续刺激引起的，即房颤本身可引起心房电生理改变，以此提出“房颤致房颤”（Atrial fibrillation begets atrial fibrillation）假说，该研究成为房颤电重构研究典范。细胞离子通道电流变化引起的心房肌细胞电生理特性变化，是房颤发生的基础，主要有钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道的改变。

有研究认为，房颤发生与维持与钙超载有很大关系，Molina等[4]在心衰房颤患者中发现，L-Ca2+电流异常，可能是作为AF的触发因素，随后产生心房电重构。Kamad等[5]左心室肥大大鼠模型中发现，β-受体刺激的电生理变化和心律失常与钙/钙调素依赖蛋白激酶ii（CaMKII）活性的增加密切相关。而房颤的发生可导致心房的结构重构，结构重构又使房颤易于发生和维持，两者的相互作用并最终加重心房肌损伤，诱导心肌电紊乱进一步加重。

未来，通过对与Ca2+电流异常相关导致的心房电重构进行干预，能够为房颤的治疗提供一些新的方向。

1.2 心房结构重构

在超微结构上，心房结构重构的变化主要表现为：细胞大小增加、糖原积聚、连接蛋白表达改变、线粒体形状的变化、核染色体同缘性分布、肌溶解、肌质网断裂等[6]。由于心房肌内细胞功能改变，过度细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积会引起心肌纤维化，从而导致心肌细胞间传导发生改变并形成折返激动。

有研究表明，缝隙连接蛋白与心房纤维化有密切关系，电重构可以看作是结构重构的微观改变，Zhang等[7]在心房细胞发现，缝隙连接蛋白40（Connexins 40，Cx40）的下调抑制了钾电压-门控通道（potassium voltage-gated channel subfamily A member 5，kcna5）的表达，同时，对kcna5的沉默也抑制了Cx40的表达，证明房颤患者心房肌细胞电重构和结构重构的综合作用可能是房颤发病机制的重要因素。Noureldin[8]等在对房颤与Cx40变异基因研究中发现，Cx40q236型能降低缝隙连接（gap junction，GJ）等功能状态，导致心房结构重构，在房颤的发病机制中发挥作用。Qiu等[9]在对慢性肾病与心房颤动关系研究中发现，慢性肾病引起严重的心房间质纤维化和连接蛋白重塑，同时NLRP3炎性小体升高可能是心房颤动发生的潜在中介之一。

心房结构重构比电重构更不容易恢复，对房颤过程转化影响更大，寻求致心房结构重构的上游疗法，或许是突破预防及治疗房颤的新方向。

1.3 心房代谢重构

机体内，心脏电活动与机械活动需要能量，其中大部分能量来源于脂肪酸，另外一部分来源于葡萄糖、乳酸和酮体及少量其他物质。在房颤发生时，心房肌细胞发生糖酵解代谢失调，葡萄糖氧化及FA氧化相关的酶活性降低，三羧酸（Tca）循环调节改变，电子传递链代谢能量供应系统紊乱[10]。

Bai等[11]通过对小鼠不同组织中酰基辅酶A分子的鉴定，发现琥珀酰辅酶A是心脏中最丰富的酰基辅酶A分子，并提出琥珀酸化是心房纤颤时心脏能量代谢的一种新的潜在调节模型的假说。代谢重构又促进电重构和结构重构，并促进房颤持续发生，形成恶性循环。细胞能量代谢在房颤的发生与维持有着密切的关系，目前在该探索方面所做工作相对较少，重视细胞代谢变化在房颤时电生理、心房结构以及收缩特性的调节作用，发现新的突破点，为房颤的预防及治疗带来机会。

1.4 经典假说

诸多学者在大量实验研究和临床观察基础上，对房颤的发生机制提出了种种假说，包括多重小波折返假说、异位局灶触发机制等。由Moe提出的多重小波折返假说以及“主导环学说”不断被实验印证。房颤发生的过程主要是快速的局灶性的兴奋点异位放电直接诱发房颤，多在肺静脉等异位兴奋灶处，或在维持基质的基础上形成折返后诱发。Jones等[12]在对阵发性心房颤动发生时触发器与底物相互作用的研究中，证明在阵发性房颤患者中，触发和触发底物基质存在相互作用且关系较为复杂，其发生有着一定的启动机制，阵发性房颤的发生与维持与异位活动和功能交互作用有关，并印证了以往的经典假说。

有学者研究发现，房颤与焦虑症之间存在关联，可能是房颤的独立危险因素，可作为一种触发，产生致心律失常的底物，并调节自主神经系统，诱发房颤[13]。其研究也给目前关于房颤发生机制以及治疗房颤的临床策略带来新的思路及方法，使经典假说得到了新的发展。随着对心房重构及各种标测技术更深一步研究，认为既往经典假说都具有其合理性，只是在房颤演变的不同阶段起着不同作用。

1.5 氧化应激

氧化应激在房颤发生与维持中都起着重要作用。氧化应激是指生物体在受到伤害刺激时，体内抗氧化与促氧化系统失衡，氧化产物蓄积如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）过多并导致组织结构损伤，引起细胞离子通道改变、细胞凋亡以及启动纤维化。ROS作为第二信使介导了许多生理性与病理性细胞事件，正常情况下的ROS能维持机体正常功能，超出正常水平的ROS则可以导致DNA损伤、促使细胞凋亡及坏死，此过程不仅增强了炎性反应，又会使组织损伤进一步加重，使心房发生结构重构和电重构，并导致房颤的发生。目前认为还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是ROS的重要来源，氧化应激发生时，NADPH各亚单位聚集，激活NADPH，产生ROS，这些ROS作用于心肌组织，引起细胞离子通道改变、细胞凋亡以及启动纤维化。NADPH4与心肌重构有密切关系，在Stevenson等[14]研究中发现NADPH4小鼠通过降低可溶性环氧化物水解酶活性从而降低炎症因子的产生，进而减少相关氧化应激的发生，拮抗心肌重构现象。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导AF的模型中可观察到ROS大量增加和CaMKⅡ磷酸化激活，然而NADPH氧化酶亚型NOXp47敲除小鼠上述现象消失，同时AF也明显减轻[15]。

总之，氧化应激可能通过触发或促进心房电重构及结构重构，进而参与房颤的过程，通过对与房颤相关的氧化应激反应通路上游进行有效控制，或许能为房颤治疗带来进展。

1.6 炎症

炎症与房颤发展有着紧密联系，房颤患者血清炎性因子水平升高，心房肌组织存在炎性细胞浸润[16]。炎症可能导致房颤，但同时房颤也可能会刺激炎症发展，两者相互影响促进。以往研究证实一系列的炎性因子如肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、白细胞介素2（Interleukin-2,IL-2）和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）等均参与了房颤发生。

目前，Yao等[17]在心房颤动与炎症反应之间的关系研究显示，在阵发性房颤和慢性房颤患者心房心肌细胞中的NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体炎症活动增加，NLRP3炎症体在免疫细胞中介导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase1，caspase-1）激活和白细胞介素-1β释放，完善NLRP3与房颤发生机制之间的联系，为房颤治疗带来方法。Rosenberg等[18]在消融治疗后复发性心房颤动患者与生物标志物的研究显示，基质金属蛋白酶2（MMP2）和组织金属蛋白酶抑制剂2（TIMP2）或许作为复发性心房颤动患者的潜在预测因子。

未来阶段，研究还需发现更能精准预测房颤发生的潜在生物标志物，以便能更好的发展治疗房颤的方案。

1.7 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem RAAS）激活

RAAS是体内重要的神经内分泌和旁分泌系统。近年来，已有大量研究证实RAAS激活在房颤发生、发展起到重要作用。已研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和AngⅡ受体阻滞剂（ARB）可以抑制心房有效不应期缩短。RAAS激活不仅可以改变离子通道变化，使心房肌细胞中L型钙离子通道密度增加，还会引起心房肌超微结构改变[19]。Tadevosyan A等[20]在对细胞内AngII与心脏成纤维细胞中的核血管紧张素受体相互作用研究中发现，在犬心房颤动模型中，心房细胞内的AngII和核血管紧张素II-1型受体（AT1R）的蛋白质水平显著升高，该结果首次表明，核AngII受体激活和内皮素II信号控制纤维细胞功能，可能具有病理生理意义。在对AngII介导心房颤动时房电和结构重构的不同模式研究中[21]，通过对比AngⅡ或生理盐水处理小鼠3周，结果发现AngⅡ处理的小鼠左心房肌细胞内动作电位（AP）持续时间上有更大的延长，AngⅡ降低左房钠电流，但不降低右心房钠电流，在抑制蛋白激酶C后，这种还原是可逆的，AngⅡ通过改变胶原的表达和细胞外基质的调节而导致整个心房的纤维化，引起心房电和结构重构，创造了房颤基础。Jansen等[22]在对AngII介导的心房颤动和心房重塑研究中，发现利钠肽受体c（npr-c）作为利钠肽通过特定的np受体之一，有着抗纤维化的作用，是一种影响心脏结构和功能的心脏保护激素，且在npr-c剔除小鼠中房颤时间明显延长，动作电位持续时间延长，通过对其干预或许是预防房颤的新目标。

1.8 分子遗传学

近年来研究表明，微小RNA（miRNA）与心房重构密切相关，参与其病理生理学发展过程，在电重构方面，各型miRNA在心肌细胞膜离子通道，干预跨膜离子流，调节心肌兴奋性、自主性、传导与复极。在对急性新发房颤患者与miRNAs研究中发现[23]，miRNA-21表达有所下降，miRNA-133b和miRNA-499与AF直接相关，均与细胞凋亡和纤维化有关。Mun等[24]研究发现，持续性房颤患者中，miRNA-103a、miRNA-107、miRNA-320d、miRNA-486和miRNA-let7b表达明显上升，这些差异与房颤有关的通路以及心房结构和功能、氧化应激、纤维化都有关联，作为房颤进展的新的生物标志物，有助于风险分层和个体化治疗，并对治疗反应及时评估。

2 心房颤动的治疗

目前，心房颤动治疗目的包括：①节律控制，即恢复并维持窦性心律，包括心脏复律，抗心律失常药物治疗，射频消融治疗等。恢复窦律是房颤治疗最佳结果，所有房颤患者均应尝试恢复窦性心律治疗办法。②控制心室率，包括急性心室率控制和长期心室率控制，是目前治疗房颤基本目标之一。根据房颤患者导致心室率增快原因，选择合适药物有β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、地高辛以及胺碘酮进行治疗。长期心室率控制包括应用口服药物进行控制以及房室结消融，永久性起搏器植入，有效控制心室率能明显改善房颤相关症状。③预防房颤引起的血栓栓塞和卒中，在血栓栓塞危险较高的房颤患者中，应用华法林或者新型抗凝药物如直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatran）以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和依度沙班（edoxaban）等，可以有效改善房颤患者预后，非药物抗栓治疗包括左心耳封堵术。④房颤上游治疗：目前房颤上游干预已成为针对房颤风险因素管理的第四支柱[25]，其目的是预防或逆转心房结构重构，降低房颤易感性，其药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）血管紧张素受体阻滞剂（Arbs）和醛固酮拮抗剂以及他汀类等，都能有效降低复律后房颤复发率。⑤房颤的外科治疗：包括左心房隔离术、走廊手术、心房横断术及迷宫Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型手术等，其中迷宫手术疗效最为确切。房颤病人生活中应注意戒烟，限制饮酒，适量运动，并积极进行体重控制。

3 房颤的中医认识

3.1 对病因病机的认识

中医将房颤归属为心悸、惊悸、怔忡、雀啄等范畴。中国中医药学会中医诊断专业委员会将房颤定名为“心动悸”[26]，主要症状为心悸、脉结或代，常伴头晕，胸闷，气短等证。对于心悸的基本病因病机认识，各医家见解不同。《黄帝内经》中认识到心悸的病因有宗气外泄，心脉不通，突受惊恐，复感外邪等。王阶教授[27]基于心悸的阴阳失调和脏腑相关理论，临证辨治房颤时尤重调和营卫，交通心肾，提出本病病机系本虚标实，本虚主要为气、阳亏损，标实有痰浊、瘀血、水饮，故以益气温阳、化痰活血为其治疗大法。李平教授[28]认为大凡临床上所见颤震、瞤动等症状皆属风动之象，故心房颤动亦属风象，为“心风”，外风易中、内风易生，内外合邪最易致病，内外风邪导致房颤发生发展。史载祥教授[29]认为冠心病房颤既有气血阴阳的虚，又有瘀、热、浊、痰、饮等因素的实，除阴阳两虚、气滞血瘀、痰浊痹阻、阳虚水泛等常见证型。提出气陷血瘀证和肝风内动证，强调“阴火”是重要病机。

目前，历代医家多数主张心悸的基本病机为本虚标实，或年老体衰，或宿疾（心痹、胸痹、肺胀等）日久，气血亏虚，心失所养；加之外邪、痰湿、瘀血、气血凝滞等实邪，虚实之间多有相互夹杂或转化，导致房颤发作，二者相互影响，形成恶性循环。《伤寒论》记载“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。以方测证，这里的“心动悸”当属心之阴阳气血俱虚，心失所养，鼓动无力所致。《丹溪心法·惊悸怔忡》提出惊悸病本为心虚，在惊为痰，在悸为饮，认为心悸与痰扰心神有关。《中药新药临床研究指导原则》针对房颤的常见中医证型进行了总结，共确定6个中医证型，包括：气阴两虚证、气滞血瘀证、心肾不交证、肝肾阴虚证、阳虚湿阻证以及络风内动证。现代研究显示，房颤中医证候分布以气虚、气滞、血瘀、痰湿较为常见。

3.2 中医治疗房颤的认识

目前，中医临床中根据患者属于何种证型给予不同的方药。在众多医者临床实践以及对传统经方治疗房颤中总结出经验，以炙甘草汤和生脉散为主要代表，对各型心律失常均有显著疗效。随着中成药如稳心颗粒、参松养心胶囊、血栓通的应用，其使用方便，效果明显特点，逐步奠定了治疗房颤中的地位，比如稳心颗粒由党参、黄精、三七、甘松、琥珀等组成，主要治疗气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力[30]。庞敏[31]在运用五运六气合益气活血法治房颤中认为"气虚"与"血瘀"为房颤发病的基本证素,同时,通过传统医学中的"瘀血"与现代医学中的"瘀血"——即心肌缺血实现联系,证明益气活血法治疗西医"瘀血"导致的房颤有效。

目前，针刺等其他中医传统非药物疗法，也是临床治疗房颤的一种新途径。《针灸甲乙经》记载：“实者心暴痛，虚者烦心，心惕不能动，失智，内关主之。”因此，主要针刺内关穴。而现代实验研究已经证明，心脏和内关穴区的神经纤维部分来自脊神经节和迷走神经节中的同一个神经元，针刺内关可加强心肌收缩力，提高心输出量，降低心肌耗氧，改善冠状动脉循环，从而调整心率[32]。Yu等[33]认为针灸可以通过提高转化率、减慢心率、减少药物不良反应和房颤对窦性节律的影响时间来治疗房颤，因此值得临床应用。

3.3 中医展望

中医药在治疗房颤的过程中，具有毒副作用少、效力高、方法多样等优势，能从病患整体着手调整其身体机能，其发展前景相当广阔，随着中医药对房颤研究，正从整体逐步向微观深入，在治疗房颤的道路上，扮演越来越重要的角色。但中医药疗法具体作用机制尚未阐明，中药发挥作用具体有效药物成分不详，且中医辨证论治缺乏规范性，缺乏大样本，多中心研究，无法评判治疗效果的科学性，同时针对个体化应辩证治疗。在进一步研究房颤病因病机的同时，组织大样本，多中心的临床研究以及开展与其证型相对应的动物模型研究，以更加有力的证据支持中医药治疗房颤的发展，使其与现代医学更好的结合在一起，共同促进对房颤认识。

4 讨论

随着科学技术的发展，对房颤的防治进一步加深，同时对于房颤发病机制的认识也逐渐更新，西医对于房颤治疗上可以选择射频消融术和药物治疗，特别是对房颤急性期的转复有其独有的优势，随着心脏可植入电子设备和可穿戴设备越来越普遍，对于房颤的防治有一定效果，但是持续时间需要治疗的亚临床房颤口服抗凝治疗效果仍然很差[34]，经典抗心律失常药物效果欠佳、副作用明显，口服抗凝药物华法林在治疗房颤的过程中，需要监测患者指标，影响因素较多，相对难以控制，达比加群新药应用仍有一定的出血风险。同时，射频消融术治疗房颤成功率达50%-70%，效果一般且有一定的局限性。

中医药在对房颤的防治上有巨大的潜力，通过辨证论治治疗各个证型的房颤，根据患者属于何种证型给予不同的方药，对于改善临床症状有一定的优势，能够有效减轻房颤发作时症状，如减少发作频率，发作时间以及稳定控制心室率。中医治疗房颤手段灵活多样，诸如内服外用、针刺敷贴等，能够显著提高治疗疗效，而且研究也显示中医药治疗快速心律失常具有多靶点、多层次的改善作用。但是，中医药治疗房颤缺乏一定的客观性和标准，没有统一的临床治疗指南，缺乏大规模、质量高的临床研究，无法得到国际上的普遍认可。

因此，更好的发挥西医及中医各自优势防治房颤是未来主流方向，加强中医药现代药理研究，深入微观层面，更好的与西医结合，才能相互补充，标本兼治，结合现代医学手段治疗，灵活遣方用药。同时，西医关于房颤的发病机制及病因的解释为中医房颤的辨证分型提供依据，在不同辩证分型的房颤中找到规律及防治方法。从而使中西医药联合运用逐渐国际化，并得到长久发展。