从肠道菌群探析急性胰腺炎证候演变*

2020-12-28 06:40焦巨英胡凤林刘建均
世界科学技术-中医药现代化 2020年3期
关键词:胰腺炎证候菌群

焦巨英,胡凤林,刘建均,娄 妮,尚 东**

(1.大连医科大学附属第一医院中西医结合普外科 大连 116000;2.大连医科大学中西医结合研究院(学院) 大连 116000;3.大连医科大学附属第一医院辽宁省高校中西医结合外科疑难危重病重点临床实验室 大连 116000)

现代医学认为,细菌是一种明确的致热源[1],人体肠道寄生数以百万亿计的微生物,稳态下并不会导致疾病的发生。中医学并无关于肠道菌群的直接论述,现代医家则根据中医基础理论,从阴阳学说、天人相应整体观、正邪理论和藏象学说等方面对肠道微生态进行了理论研究,并对中药及病证与肠道微生态间的联系进行了探讨[2]。我国传统医学称急性胰腺炎为“胰瘅”,即胰脏热证。16s rDNA高通量测序表明,急性胰腺炎发病时,肠道菌群结构改变,肠道微生态紊乱[3]。肠道菌群失调作为急性胰腺炎的常见并发症,对疾病预后有重要影响,目前尚无关于菌群对急性胰腺炎病势影响的系统化中医论述,本研究根据中医对急性胰腺炎发病机理和证候传变的的认识,结合急性胰腺炎肠道菌群紊乱的现代临床和基础研究,对肠道菌群紊乱在急性胰腺炎发病,发展及转归中的作用与中医证候传变之间的联系进行思考分析,以探索肠道菌群对急性胰腺炎证候演变的影响。

1 急性胰腺炎的中医认识

中医将急性胰腺炎归属于“胰瘅”“胃心痛”和“脾心痛”范畴,其病位在脾,与肝胆胃等其他脏腑关系密切。胆道结石、饮食不节及情志因素等可引起气机不畅,脾胃运化失司,有形实邪阻滞中焦,导致腑气不通而发病[4]。类似观点认为,急性胰腺炎以气郁、湿热、瘀血、食滞蕴结中焦而脾胃升降失司,肝失疏泄,胃失和降为基本病机[5]。根据《伤寒论》六经辨证思想,胰腺与少阳生理功能相关,经脉循行相连,且胰腺与胆腑管道相通,故有学者将胰腺归属于“类少阳”,指出邪犯少阳,枢机不利,木郁化火为急性胰腺炎的发病基础[6]。亦有医者参考《脾胃论》,从“脾升胃降”理论及胃肠功能探讨急性胰腺炎,认为本病早期以“胃实”为主,后期以“脾虚”为主,改善脾胃气机可能有益于疾病转归[7]。综上,肝胆失职,脾胃失和,中焦气机不利是对急性胰腺炎发病的基本认识。

2 肠道菌群的中医解读

中医阴阳学说认为,人体与肠道微生物之间对立统一,肠道有益菌和致病菌相互竞争,相互依赖从而保持相对平衡;整体观则表现为各种微生物共同生存,彼此依赖形成一个整体,微生物群与其所寄居的宿主肠内环境亦是一个整体;正邪理论认为肠道微生态的相对平衡为“正气”范畴,失衡则属“邪气”范畴,此外相对于人体免疫系统,菌群属“邪”,免疫属“正”;藏象学说体现为五脏六腑与肠道微生态在生理病理上相互联系,相互影响[2,8]。目前,关于肠道微生态与中医证候间的联系受到广泛关注,脾虚证、脾胃湿热证、肾阳虚证和胃肠积热证等证候与肠道菌群结构间的特定联系,随着宏基因组学的发展逐步得到阐明[9]。有研究从来源、影响因素、生理功能和病理状态等方面探讨了肠道菌群与中医“气”的相关性,发现肠道菌群与“气”之间存在许多相似之处[10],赋予了中医“气理论”基于肠道菌群的现代新内涵。

3 肠道菌群与急性胰腺炎证候演变

3.1 急性胰腺炎肠道菌群紊乱的发病机理

综上所述,中医对急性胰腺炎和肠道菌群的认识,急性胰腺炎肠道菌群紊乱的中医病机可从以下三点进行讨论。

首先,急性胰腺炎患者腹内高压引发的腹腔间隔室综合征导致多数患者出现肠道缺血[11],肠缺血再灌注损伤早期即可出现以大肠杆菌增殖,毛螺旋菌科和乳酸杆菌减少为主要表现的微生态紊乱模式[12]。中医认为,腹内高压所致腹痛腹胀、脉弦紧等症状的病机为肝郁气滞,气滞则血行不畅,脉管不充,肠道血虚失于濡养,而肠道菌群与其寄居的肠道内环境是一个整体,肠道内环境紊乱,势必影响正常的肠道菌群分布。

其次,胆汁酸的分泌可以调节肠道菌群的结构,肠道菌群可以通过生物转化作用调控胆汁酸的分泌及组成[13]。急性胰腺炎时胰液分泌不足以及胃肠减压和抑酸剂导致的胃酸缺乏也会影响肠道菌群的结构[14]。有研究证明,正常人体肠道内丰度较低的大肠志贺氏菌,肠球菌和肠杆菌等机会致病菌在急性胰腺炎时丰度升高[15]。据此分析,肝胆气机不利引起胆汁的排泄输布功能异常及脾胃运化水谷,升清降浊受阻导致中焦脏腑正常机能减退,“邪气”伺机旺盛。

最后,急性胰腺炎时肠道蠕动减少,肠内容物排空延迟导致肠道细菌致热源增加,峻下热结的大承气汤可以缩短重症急性胰腺炎患者麻痹性肠梗阻的时间,并降低患者感染性并发症的发生率[16]。脏腑机能的运转依赖于气的推动,中焦气机不利,大肠通降传导失职导致腑气郁结中焦出现腹满硬痛拒按,大便干结不通,潮热及舌红苔黄腻等症状。根据“气与肠道菌群相关性”理论[10],气郁化火便是肠道菌群过度增殖诱发感染性疾病的中医论断。

3.2 肠道菌群紊乱与急性胰腺炎证候传变

证候是中医对疾病发展某一阶段病理表现的本质描述,2017年中华中医药学会脾胃病分会张声生等[4]发布的《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》中对急性胰腺炎的证候分为急性期和恢复期,其中急性期5型:肝郁气滞证、肝胆湿热证、腑实热结证、瘀毒互结证和内闭外脱证;恢复期2型:肝郁脾虚证和气阴两虚证。肠道菌群随着急性胰腺炎发展的不同阶段表现出不同的结构紊乱模式,因此,差异菌群结构可能对急性胰腺炎的证候有一定的指示并且在证候传变过程中发挥作用。已有临床研究和动物实验表明,轻症或者重症急性胰腺炎患者肠道菌群发生明显改变,菌群失衡促进了急性胰腺炎易位感染的发生,加重了病情的严重程度[15,17-18],由此说明肠道菌群参与了急性胰腺炎由轻至重的证候传变。

3.2.1 肠道菌群参与急性胰腺炎证候传变(急性期)

根据急性胰腺炎不同证候的主症和次症表现及传变规律,结合目前肠道菌群对急性胰腺炎影响的相关研究,肠道菌群紊乱在急性期促进了急性胰腺炎的证候传变。

肝郁气滞证表现为以脘腹胀痛,矢气则舒为主的胃肠道症状,此期为急性胰腺炎发病初期,肠道内积粪积气导致腹痛腹胀,以大肠杆菌为主的肠道需氧菌利用环境优势大量增殖,而以双歧杆菌为主的肠道厌氧菌受到制约[19],正常肠道菌群结构和功能受肠内环境的影响而改变,饮食物的消化吸收传导出现异常进而表现出本证所现基本症状。在动物实验中,利用广谱抗生素对小鼠肠道无菌化处理后,雨蛙素诱导的急性胰腺炎病理反应几乎消失,表明肠道菌群在初期发病过程中发挥关键作用[20]。

肝胆湿热证是邪热迫入营血的中间传变过程,邪气入里伤正,人体正气奋起抗邪出现邪正交争的证候表现。此时,肠道菌群紊乱较重,过度增殖的致病菌产生大量毒力因子及代谢产物,而具有防止致病菌定植,抑制炎性细胞因子分泌并提供肠粘膜细胞能量的有益菌减少[15]。增殖的致病菌通过损伤的肠粘膜屏障入血导致“菌血症”的出现,新一代测序技术提供了急性胰腺炎患者血液中存在肠源性细菌的科学证据[21]。健康人体血液中存在源于肠道,处于休眠状态的微生物,正常情况与人体免疫系统维持平衡而不会导致疾病发生,当肠道菌群结构改变为致病状态时,血液微生物增加进而激活人体免疫诱导炎症性疾病发生[22],免疫细胞吞噬处理细菌产生内源性致热源引起发热,烦渴引饮,小便短黄等症状。

正胜邪却则疾病趋于好转,若邪胜正负将导致原发腑证加重出现以腹满硬痛拒按,大便干结不通为主,兼胸脘痞满、呕吐的腑实热结证。本证为肠屏障功能障碍的突出反映,严重的菌群失调导致肠道机械屏障、生物屏障、化学屏障及免疫屏障等发生不同程度的功能缺失[23]。肠道产短链脂肪酸的拟杆菌、拟普雷沃菌、布劳特氏菌和孪生球菌减少,而短链脂肪酸可以抑制肠道促炎因子的产生,保护肠屏障功能[15]。此期也是急性胰腺炎病程发展的“分水岭”,有效的干预可以使病情转向恢复期;反之,细菌产生的内毒素及机体大量炎性细胞因子的生成促使急性胰腺炎向重症进展。临床研究表明,急性胰腺炎患者血清IL-1和TNF-α水平与粪便中肠杆菌呈正相关,IL-6水平与粪便细菌总量,肠杆菌和肠球菌呈正相关,而与梭菌群XI和双歧杆菌呈负相关,血浆内毒素水平与肠球菌呈正相关[17]。通里攻下中药联合肠内营养可通过保护肠粘膜屏障、抑制肠内细菌过度生长、减轻血清炎症反应从而改善患者肠道功能[24]。

瘀毒互结证为血分热盛的不良证候。肠道通降传导功能瘫痪,阳明热邪内郁,不外达而内传太阴形成表里俱病的实热证。实热证者,腹部刺痛拒按,痛处不移,大便燥结不通,热扰心神则躁扰不宁,热结膀胱则小便短涩。肠屏障功能彻底破坏后,肠内菌群及毒力因子大量入血,内毒素血症导致全身免疫系统过度激活产生大量细胞因子和炎症介质,病情进展为以“败血症”主要病理表现的系统性炎症反应综合征(SIRS)[1]。全身性炎症反应伴随代偿性抗炎反应综合征的发生,过度的抗炎反应会导致免疫抑制的出现,从而造成机体易于遭受肠源性细菌感染形成的二次打击,病情愈发加重[25-26]。

内闭外脱证为急性胰腺炎急性传变终末期,主要表现为阳气大虚、脉微欲绝。该阶段除瘀毒互结证所涉症状愈发加重外,出现真实假虚,以邪陷厥阴为基本病机的危重证候。邪陷心包,心神无主出现意识模糊不清;内传厥阴肝经则肢冷抽搦;上迫于肺发为呼吸喘促等。由于全身性感染导致凝血机能异常,纤溶与抗纤溶系统紊乱,血液循环尤其是末梢循环衰竭影响了全身脏腑的血液灌注,多脏器出现不同程度的功能缺失(MODS)[27]。同时,有研究证明,重症急性胰腺炎出现了血液、肠系膜淋巴结、胰腺和肝脏等多部位的细菌移位[28]。SIRS和MODS伴有极高死亡率,足够的临床前及临床证据表明肠屏障功能障碍,细菌易位和内毒素血症促进了SIRS,MODS以及坏死胰腺组织感染的发生[29]。

3.2.2 肠道菌群影响急性胰腺炎病势转归(恢复期)

急性胰腺炎发病较轻或者得到及时干预后进入恢复期。若紊乱的肠道菌群尚未易位入血则出现类似于急性期肝郁气滞的消化道症状,但此时气滞症状较轻,而以腹胀便溏、纳呆恶心等消化不良症状为主。因为正常肠道菌群参与了人体碳水化合物,蛋白质和脂质等营养物质的转化和吸收[10],病理情况下上述功能受到影响,对物质的转化能力降低,加之机体肠道本身的功能减退,将出现以运化机能降低为主要表现的肝郁脾虚证。

气阴两虚证是对急性胰腺炎干预不及时导致热入营血而耗气伤阴出现的证候传变。正邪交争的结果为正虚邪恋,稍加干预扶助正气即可祛除余邪。现代观点认为急性胰腺炎时机体处于高分解代谢状态,早期肠内营养有助于减少感染性并发症和多器官衰竭的发生,降低死亡率[30]。增强机体免疫的肠内营养和肠内免疫微生态营养可以预防肠道菌群移位,改善肠道菌群失调和疾病预后[31-32],现代疗法与中医扶助正气,祛邪外出的治疗法则相一致。对重症急性胰腺炎患者的临床观察发现,与入院72 h后给予肠内营养相比,入院24-48 h给予肠内营养患者肠道肠球菌和大肠杆菌降低,而乳酸杆菌和双歧杆菌升高[33],这说明肠内营养支持治疗的时机对于减少并发症发生率,降低感染率较为关键,因而把握证候传变的时机,适时加强营养,提高免疫对于恢复肠道菌群稳态,改善急性胰腺炎预后具有重要意义。

3.3 急性胰腺炎证治方药与肠道菌群

中药对肠道菌群的调节作用寓于证治方药之中。例如,常规治疗联合胆胰散可以促进气滞食积型急性胰腺炎患者肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的增加,而降低发病时升高的肠杆菌[34];临床和动物研究表明,承气汤类方对乳酸杆菌和双歧杆菌起到促进作用,而抑制了肠杆菌和肠球菌的增殖[35-37];清胰汤类方可以调节大肠杆菌和双歧杆菌的比例平衡,促进肠内细菌清除进而维持肠道菌群稳态[38-39],最近的研究表明,清胰汤和姜黄素可以提高重症急性胰腺炎大鼠肠道菌群的多样性和丰富性,增加益生菌含量而降低有害菌群的定植,调控肠道微生态平衡[40]。上述方药均起到了促进有益菌,抑制致病菌增殖,同时具有保护肠粘膜屏障防止肠道菌群易位感染的作用,遵循了中医补阳抑阴,扶正祛邪的治疗法则。

4 讨论总结

中医学强调以整体、动态及辨证的思维认识疾病,能更好的揭示疾病本质,选方择药以治其根本。根据中医学对急性胰腺炎的认识,以及在肠道微生态理论探索方面逐步完善,有必要在其基础之上对急性胰腺炎常见并发症肠道菌群紊乱进行整合分析。本研究从传统中医理论出发,参考现代研究,结合诸家观点对急性胰腺炎时肠道菌群结构改变,肠屏障功能破坏,菌群易位入血促进SIRS至MODS的病理机制与急性胰腺炎证候演变之间的联系进行思考讨论,从肠道菌群角度探索急性胰腺炎证候传变的科学内涵,以期加深对本病的认识,为中医临证提供理论依据。然而,目前缺乏对急性胰腺炎肠道菌群紊乱的中医理论挖掘以及关于证治方药的实验论证,现有研究仍需细化深入,一方面,当前研究局限于对少数细菌种类丰度的分析,技术的局限性导致鲜有对急性胰腺炎时肠道微生态整体变化的认识。应用宏基因组学技术对急性胰腺炎不同证候下肠道菌群紊乱模式的探索有可能发现特定菌群紊乱模式与不同证候的对应关系,有利于更好地理解肠道菌群与疾病证候之间的联系。此外,对肠道菌群的变化进行动态检测分析,有助于理解菌群结构变化与急性胰腺炎证候演变的关联。另一方面,菌群成分及其代谢物的变化值得关注,现代研究集中于小分子间信号通路介导的信息传递对疾病转归的影响,微生物与宿主存在同样的作用模式,中药与肠道菌群的相互作用影响着机体各种小分子的改变[41],因此从小分子代谢的角度认识急性胰腺炎肠道菌群紊乱及中药干预的作用机制有助于本研究从代谢层面认识疾病变化,进而指导临证用药。早期有学者研究发现,急性胰腺炎患者口腔舌面同样出现微生态失调,其严重程度与病情及舌苔变化相关[42]。中医认为,舌苔为脾胃熏蒸水谷之气上承于舌而成,舌苔也是临床舌诊的重要内容,对急性胰腺炎时舌苔微生物的变化进行研究体现了中医学“以象测藏”的认识方法和“司外揣内”的诊断思想,与之相关思路在研究急性胰腺炎肠道菌群失调方面值得借鉴。

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