肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及治疗研究进展

马 莹，张 娟，陈 宏，王云宝

（1 安徽中医药大学，安徽合肥230038； 2 安徽省中医院，安徽合肥230031）

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肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson disease，WD），是一种基因突变导致的遗传性疾病。临床表现为神经症状、精神症状、肝肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F）等。肝纤维化不是传统意义上的独立疾病，而是涉及多种肝脏细胞、细胞因子、信号通路等参与的复杂病理生理过程，是指由各种致病因素引起的肝内纤维生成与降解失衡，如果不能消除致病因素，纤维化过程将逐步演变，最终导致肝硬化甚至肝衰竭。

HLD 临床表现多样，多为慢性起病，最早受累的靶器官为肝脏［1］。HLD 致病基因定位于染色体13q14.3，ATP7B 基因主要通过肝脏表达并负责肝细胞内的铜转运，ATP7B 基因突变致高浓度的铜在组织、细胞中累积，不能将多余的铜离子通过跨膜转运亦不能通过胆道排泄而持续蓄积于肝脏内，形成HLD 肝纤维化。

1 HLD 肝纤维化的发病机制

1.1 中医发病机制

HLD 肝纤维化是肝脏遭受多余铜离子刺激而恶化期间的发生的病理表现，中医初期属“胁痛”“黄疸”，晚期属“鼓胀”“肝积”等范畴。

HLD 肝纤维化病机是铜邪内生，肝胆疏泄失职。本病虽以虚为主，但可由虚致实，虚实并见。肝胆疏泄失权，气机郁滞，铜毒积聚；疏泄过及，气机四逆，致铜毒四布［2］。韩辉等［3］认为 HLD 肝纤维化系先天禀赋不足，肾开合失司，肝肾同源，则肝血亦虚，血虚生风。鲍远程［4］认为铜毒内蕴、痰瘀互结贯穿本病始末为主要病机，先天禀赋不足、气血亏虚为引起本病的根本原因。铜毒日久不去，沉着脏腑脉络，病邪深入，而见病程漫长，缠绵难愈。杨文明等［5］认为铜浊毒邪是HLD 肝纤维化病情发展演变规律的决定因素，痰浊、瘀血相兼为病、相互化生。中医学者们对HLD 肝纤维化的病因病机虽各抒己见，但一致认为铜毒是导致本病的关键，决定着本病的发病、进展及预后。

1.2 西医发病机制

正常情况下，肝脏星状细胞（Hepatic stellate cell，HSC）处于休眠时期，当肝脏受到沉积的铜离子影响时HSC 被活化并持续增殖，导致细胞外细胞基质（Extracellular matrix，ECM）合成增加，晚期ECM 降解减少，最终导致肝纤维化［6］。

张娟［7］通过实验发现HLD 肝纤维化发生时，p38丝裂素激活蛋白激酶（p38MAPK）被激活，从而参与目的基因的表达，影响HLD 铜负荷大鼠肝纤维化的发生、发展过程；吴鹏等［8］通过实验发现被铜负荷大鼠肝纤维化组织，Notch 信号通路中受体Notch3 被激活，并随着肝纤维化的逐步加重而同时增加，表明HSC 转化为肌成纤维细胞（Myofibroblast，MFB）由Notch 信号通路介导并促其活性被激发，进而演变为肝纤维化。蒋怀周等［9］应用代谢组学研讨，提示过量铜蓄积于肝脏时，影响了鸟氨酸循环和三羧酸循环的衔接环节，实验大鼠肝功能如谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等指标升高，肝组织出现肝纤维化的病理学改变，肝细胞凋亡增多。李慢等［10］通过提取基因组DNA 研究，证实我国以肝病为首发表现的HLD 患者ATP7B 基因突变特性是以外显子8 和12 等热点突变和广泛罕见突变组成，发现16 号外显子也是一个重要的突变位点，早期的干预对提高患者的生存周期具有重要意义。

2 治 疗

从中医药的多效应、多渠道的疗效特点来看，中医药可通过改善铜代谢、调节ECM 合成或降解、抑制HSC 活性在不同程度上可以防治HLD肝纤维化。治疗上选用含铜量较低的中药，其中单味中药丹参、姜黄、水飞蓟素类等被证实有效。

HLD 肝纤维化西医治疗主要分为原发病的治疗，即阻止铜吸收和促进排铜；ECM 的抑合成、促降解；抑制 HSC 活性；促进肝细胞再生［11］。肝纤维化具有可逆性，目前特异性强、疗效好的治疗药物研发较少［12］。临床主要运用的包括锌剂、四硫钼酸铵、青霉胺等治疗原发病HLD，合并保肝、降酶的药物抗肝纤维化。目前暂无治疗HLD 肝纤维化的高效西药，故临床多采用排铜治疗联合中医中药防治HLD 肝纤维化。

张娟等［13］认为肝豆灵（大黄、黄连、丹参、金钱草、姜黄、莪术）通过通腑利湿、化瘀散结作用可促进HSC 的凋亡，且以肝豆灵及青霉胺联合用药的抗纤维化的效果更优。董健健等［14］认为肝豆汤（大黄、泽泻、黄连、姜黄、金钱草、三七）参与调节肝细胞中铜代谢相关蛋白如 ATP7b，ATOX1，CCS，COX17 的表达，从而发挥促进排铜和保护肝细胞的作用。吴晓瑛等［15］认为丹参川芎嗪利于肝细胞修复再生，抑制肝内炎症反应，延缓肝纤维化时间。王训等［16］研究通过丹参粉针剂联合谷胱甘肽治疗，血清透明质酸酶、IV 型胶原等指标明显降低，肝纤维化程度得到减轻或逆转，肝功能得到明显改善。闫冰川等［17］研究通过用四氯化碳（CCL4）诱导的肝纤维化动物模型，证实了苦参素联用扁桃苷能有效地减缓实验小鼠的肝纤维化程度，有明显的治疗肝纤维化效果。方向等［18］研究通过二巯基丙磺酸钠+清热利胆解毒汤（大黄、黄连、姜黄、金钱草、三七）联合治疗，患者肝纤4 项指标无明显改变，可能与治疗时间有关，短期的治疗可能不会影响患者的肝纤维化指标水平，需连续随访并观察。李艳艳等［19］通过临床研究表明脐血干细胞移植联合丹红注射液治疗可有效改善肝硬化患者的临床症状，抑制肝纤维化进程。

HLD 肝纤维化进行性加重导致肝衰竭或进展到肝脏失代偿末期时，肝移植治疗尚需临床验证；HLD 属基因遗传病，基因治疗亦是具有前景的途径，目前已有大量国内外临床试验证实了骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植治疗肝硬化肝纤维化的确切疗效［20］，干细胞移植有望从根本上治疗HLD 肝纤维化。

3 讨 论

HLD 肝纤维化发生率较高，严重的肝纤维化导致急（慢）性肝炎、爆发性肝病、肝硬化、肝衰竭等各种临床症状，故临床应予以足够重视，尽早发现，尽早救治。HLD 肝纤维化无法彻底治愈，尚需长期药物支持。中药或中成药在一定程度上解决了西药的不良反应，符合本病的用药原则及要求，可长期维持治疗，应用前景广阔，但中医对HLD肝纤维化各阶段的辨证分型及具体的疗效标准尚未完善［21］。两者各有利弊，需找准中医药、西医在治疗上各自的特点，相互结合，HLD 肝纤维化的逆转才能通过中西医结合治疗得以实现。