羟氯喹在慢性肾脏病的应用体会

付 平 汤 曦

抗疟药物氯喹的化学合成最初旨在预防疟疾感染，在第二次世界大战期间美国士兵的使用中偶然被发现能改善皮疹和炎性关节炎，从而开启了其在风湿疾病中的经验性应用。为进一步减轻氯喹的不良反应，羟氯喹(h￣y￣d￣r￣o￣x￣y￣c￣h￣l￣o￣r￣o￣q￣u￣i￣n￣e，HCQ)于1950年合成，1955年被美国食品药品管理局(FDA)批准，现已成为被广泛应用的改善病情抗风湿药物之一。HCQ的多效应及潜在的益处，推动了其在肾脏病、糖尿病、心血管病、肿瘤等多种慢性非传染性疾病中的探索应用。

HCQ的作用机制及特点

羟氯喹为4-氨基喹啉衍生物，属弱碱性亲溶酶体药物。硫酸羟氯喹口服生物利用度70%～80%；经肝脏CYP450酶系统代谢为活性去乙基氯喹；通常需要4～6周获得稳态血药浓度；分布容积广，半衰期长达40～50天。其主要经过肾脏排泄，受尿液PH值影响；少量经过胆汁、汗液或唾液分泌。因此，HCQ起效慢、作用久，停药后会有延长效应。

除抗疟作用以外，HCQ被证实具有抗炎、调节免疫和自噬等多效性，主要作用机制包括：(1)抑制中性粒细胞释放蛋白酶和氧自由基；下调组胺及磷脂酶A2活性，减少前列环素及白三稀产生；(2)抑制巨噬细胞和单核淋巴细胞等核因子κB(NF-κB)信号通路；减少白细胞介素1(IL-1),IL-6,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFNγ)等促炎因子；(3)特异性阻断细胞内核酸与Toll样受体9、7的识别结合和受体激活；(4)调节溶酶体途径主要组织相溶性复合体与T细胞受体(MHC-TCR)介导的自身抗原提呈和CD4+T细胞活化，减少Ⅰ型辅助性T细胞(Th-1)相关细胞因子、B细胞聚集及抗体生成；(5)干预溶酶体酸化、稳定溶酶体膜、抑制蛋白酶活性，阻止自噬体与溶酶体结合。

与激素或其他免疫抑制剂相比，HCQ兼具有抗血栓形成、改善糖脂代谢、抗动脉粥样硬化、心血管保护等多方面潜在优势，且不增加感染、骨质疏松或肿瘤风险。

HCQ在慢性肾脏病中的适应证

HCQ首先被推荐用于防治系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)等自身免疫疾病相关肾损害。HCQ可以显著降低狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)的复发率、终末期肾病发生率和死亡风险；减少继发性抗磷脂抗体综合征者血栓及流产事件。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)与改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南均推荐：若无禁忌，所有LN均应使用HCQ，剂量不超过5 mg/(kg·d);即使病情完全缓解逐渐减停激素或免疫抑制，HCQ亦应长期维持。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是类风湿性关节炎常见并发症之一，患病率达37%～57%。一项来自台湾的RA观察性队列研究发现HCQ显著降低新发CKD发病率，该效应与使用疗程相关。尽管HCQ也被经验性联合用于其他免疫疾病伴肾损害的患者以缓解肾外症状，如干燥综合征、肉芽肿性多血管炎、系统性硬化等，但其对肾脏靶器官的保护效应有待进一步前瞻性临床试验或真实性研究观察。

其次，HCQ可以作为IgA肾病新的辅助治疗措施。Liu等随机对照临床试验发现高危IgA肾病患者，即经肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂充分治疗3月后尿蛋白仍在0.75～3.5 g/d且估算的肾小球滤过率(eGFR)>30 ml/(min·1.73m2)者，加用HCQ治疗6月可以显著降低蛋白尿。

此外，HCQ具有心血管保护作用，减少风湿疾病的血栓栓塞及心血管并发症发生率，目前正被临床试验用于防治CKD患者的动脉粥样硬化。对于激素相对禁忌或副作用不耐受的肾病患者， HCQ作为激素减免的替代选择之一，可以降低糖尿病、骨质疏松、血压升高等风险。

HCQ的安全性及注意事项

HCQ常见的不良反应为胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻、腹部不适，最严重的并发症是不可逆的视网膜病变。0.5%～3.5% HCQ使用者发生视网膜病变。年龄60岁以上，单日剂量大于6.5 mg/kg，疗程超过5年，累积剂量超过600～1 000g，慢性肾脏病3期以上，联用他莫昔芬，合并眼底或黄斑病变为HCQ相关视网膜病变的高危因素。HCQ还可以导致皮损、周围神经病变、近端肌病、QT间期延长、心肌损害和类似Fabry病的肾脏病变等。因此，HCQ应禁用或慎用于已存在视网膜病变、ATP结合转运蛋白A亚族成员4基因错义突变、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、银屑病、卟啉症或长QT间期的患者。

HCQ在CKD患者中使用应注意以下几点：(1)根据患者体重调整剂量。EULAR及ACR眼科指南推荐HCQ长期使用每日剂量不超过5 mg/kg。临床实践中治疗剂量可以根据疾病活动或缓解期酌情调整。(2)根据患者的肾小球滤过率选用合适剂量,对于eGFR<30 ml/(min·1.73m2)的患者治疗剂量应该减半。在HCQ治疗IgAN研究中，根据CKD 1～2期，3a期和3b期治疗剂量分别使用400 mg/d，300 mg/d和100 mg/d。值得注意的是，约20%的LN终末期肾病患者仍在使用HCQ，维持剂量不当可能导致低血糖昏迷等严重不良事件。 (3)对于有生育要求的肾病患者，若无肝肾功能损害等特殊情况，在备孕、妊娠至哺乳期间不建议减量或停用HCQ。HCQ对男性精子数量及质量无影响；有利于控制育龄期女性疾病活动、防止病情复燃；减少抗磷脂抗体综合征相关流产。虽然HCQ可以通过胎盘屏障和乳汁分泌；但未见增加先天畸形、自然流产、死胎、早产、新生儿眼底病变等风险，而且可以降低anti-ro/SSA相关宫内胎儿先天性心脏传导阻滞发生率。 ELUAR等指南推荐LN、RA患者在妊娠前开始使用HCQ，持续整个孕期至哺乳期。(4)肾脏疾病中HCQ常与其他药物联用，需要警惕药物相互作用。影响肠肝循环或经CYP450酶代谢的药物均可能影响HCQ的浓度。反之，HCQ影响甲氨蝶呤的吸收；增加地高辛、美托洛尔、环孢素A的浓度；与喹诺酮药物、胺碘酮或阿奇霉素联用可能导致室性心律失常；与他莫昔芬联用会增加视网膜毒性。糖尿病患者应注意调整降糖药物或胰岛素剂量，避免低血糖。(5)对依从性差、肾功不全等特殊人群建议监测药物浓度。系统性红斑狼疮患者HCQ血药浓度低于200 ng/ml时复发风险较大。Cunha等的研究建议LN患者HCQ浓度应该不低于600 ng/ml。(6)定期筛查HCQ相关视网膜病变。对于不伴HCQ相关视网膜病变高危因素的患者，建议在用药前及疗程5年后每年行视野检查或频域光学相干断层扫描。伴肾功不全[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]等高风险的人群应该每年例行眼科检查。HCQ相关眼底病变无有效的预防或治疗措施；应及时停药或切换治疗方案以防止失明。

HCQ的多效性为其在CKD的多环节防治奠定了理论基础依据。HCQ不仅在免疫相关肾病具有优势，而且有利于原发性肾小球疾病和心血管并发症的防治，避免激素或免疫制剂的不良反应。其在肾脏疾病中的个体化应用有待进一步探索。