羟氯喹在狼疮性肾炎的应用：老药新用，锦上添花

胡伟新

硫酸羟氯喹(HCQ)早在1955年即被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)，随着HCQ药理作用及其机制研究的不断深入和临床研究证据的不断涌现，HCQ在SLE和狼疮性肾炎(LN)治疗中的作用和地位越来越受到重视，近十年来HCQ使用率显著提高，从20%左右提高至80%以上。国际上有关LN的治疗指南均将HCQ作为基础治疗。在国内肾脏病领域，HCQ的应用也日益受到重视，2019年《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》推荐HCQ作为LN的基础用药。HCQ在LN中的应用时间最长、研究证据更充分、疗效确切，本文重点谈谈HCQ在LN中的应用体会。

HCQ治疗LN：基于HCQ作用机制的认识

除抗疟作用外，HCQ具有非常广泛的免疫及非免疫效应。HCQ最重要的作用是免疫调节，通过多种机制影响自身免疫反应和炎症。HCQ通过干扰抗原提呈细胞(APC)TLR7和TLR9与配体结合及TLR7信号通路，从而抑制TLR-介导的细胞活化和细胞因子产生。HCQ还抑制浆细胞样树突状细胞(pDC)对自身抗原的处理和抗原肽与Ⅱ类MHC的结合，从而阻断自身抗原提呈及T细胞的活化、分化和共刺激分子表达，抑制自身免疫的激活。HCQ能下调T和B细胞产生促炎细胞因子白细胞介素6(IL-6)，IL-1β，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，控制I型干扰素的免疫应答反应。HCQ也可通过抑制溶酶体依赖的细胞自噬减轻自身免疫反应过程。此外，HCQ还抑制ICAM-1和VCAM-1的表达及内皮细胞活化，减轻内皮细胞增殖和内皮细胞损伤，从而达到减轻组织损伤的作用。HCQ的上述免疫调节效应有助于其抑制自身免疫反应和减轻组织损伤，提高LN的缓解率，预防狼疮复发。此外，HCQ与黑色素具有很高的亲和力，容易在富含黑色素的组织如皮肤、视网膜沉积，抑制UVB辐射产生的致炎细胞因子，这可能与HCQ治疗SLE的皮肤红斑及导致视网膜病变的不良反应相关。

除发挥免疫调节作用外，HCQ能独特抑制抗磷脂抗体(APL)的致血栓作用。体外研究发现HCQ抑制β2-糖蛋白I复合物与磷脂双分子层的结合，抑制APL与合包体滋养层的结合，修复APL介导的膜联蛋白(A5AnxA5)的表达，从而发挥抗凝和预防血栓的效应。HCQ拮抗APL的作用使其在LN伴抗磷脂抗体综合征(APS)、免疫不良妊娠(如反复流程、胎停)、血栓性微血管病中发挥非常好的治疗和预防作用。

HCQ还具有改善脂质代谢的作用，可抑制内源性胆固醇酯水解，降低血液三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，升高HDL、载脂蛋白A水平。结合HCQ对内皮细胞的保护作用，SLE患者应用HCQ能够使心血管疾病发生率降低41.4%，从而提高患者的生存率。

LN应用HCQ：锦上添花，特殊获益

HCQ虽然并不是LN必不可少的治疗药物，但在标准免疫抑制治疗基础上联合使用HCQ却能产生多重获益。联合使用HCQ能更好地减轻SLE的肾脏损伤，预防LN复发和血栓形成、减少免疫不良妊娠，改善人肾远期预后，在LN的治疗中起到锦上添花的作用。

在无肾脏损伤的SLE患者使用HCQ，可降低狼疮活动性，显著减少病程中LN的发生率(10年累积肾损伤发生率下降32%)，或减轻肾脏损伤的程度，减少重型LN的比例。LN患者使用HCQ，可提高肾脏缓解率及延长缓解持续的时间，尤其提高V型LN的缓解率(可提高42%)，降低复发率。对肾脏已有慢性损害的LN，HCQ能够有助于减轻肾损害进展，延长到达终末期肾病(ESRD)时间，提高远期肾脏存活率。因此，如果无HCQ的使用禁忌，所有SLE和LN都应长期使用HCQ。

合并APL阳性或APS的LN患者使用HCQ，能预防血栓的发生，降低免疫不良妊娠及妊娠合并症的发生。APL阳性或APS的LN妊娠时，母体和胎儿不良结局的风险增大。LN患者妊娠期使用HCQ，可降低狼疮的活动性和复发率，减少子痫前期的发生。如在妊娠期停用HCQ，狼疮复发的风险增加，或需要增加激素剂量以控制狼疮活动性。在抗Ro/SSA、抗La/SSB阳性患者妊娠期使用HCQ，能减少新生儿先天性心脏传导阻滞风险。在APL阳性或有产科APS病史的LN，HCQ联合使用抗凝和/或小剂量阿司匹林，能有效降低自然流产和胎儿丢失的发生率。因此，在LN孕前和整个孕期应使用HCQ。

HCQ虽然可通过胎盘进入胎儿体内，但推荐剂量或低于推荐剂量(<4 mg/Kg)HCQ不增加新生儿视网膜或耳毒性及致畸的风险，妊娠期可安全使用，并给母体和胎儿带来特别的受益。

合理使用，保证安全，充分发挥HCQ的作用

HCQ的不良反应包括视网膜病变(黄斑变性)、过敏、色素沉着、胃肠道反应、心肌毒性等，发生率低。视网膜病变是临床应用HCQ最大的担忧，但如果合理应用，科学筛查，可以大大降低视网膜病变的发生率。在Hopkins狼疮队列研究中，HCQ使用5年以内视网膜病变发生率仅1.1%， 使用15年以内2%左右，但超过15年视网膜病变的发生率显著增高，表明HCQ引起的视网膜病变与其累积剂量相关。

为了避免或减少HCQ引起的视网膜病变，LN患者应用HCQ应做到以下几点：(1)在使用HCQ前检查眼底，如果已有视网膜病变，则不用HCQ；(2)以往对HCQ过敏者不再使用；(3)把握HCQ的每日剂量和累积剂量。HCQ的不良反应与其剂量相关，日剂量≤5 mg/(kg·d)(通常200 mg/d)时，视网膜病变发生率很低，心肌毒性则更罕见。日剂量>6.5 mg/(kg·d)，或>400 mg/d，或累积剂量>1 000g时，视网膜病变发生风险显著增大；(4)对视网膜病发生高风险患者，强化眼底筛查。对HCQ疗程超过5年、日剂量[>6.5 mg/(kg·d)，或>400 mg/d]或累积剂量(>1 000g)过大、年龄>60岁、伴有肝肾疾病及肥胖等视网膜病变发生高风险患者，尤其LN伴肾功能减退者，应每年筛查眼底(OCT和视野检查)，以及早发现视网膜病变，避免造成视力丧失。

但另一方面，出于对HCQ视网膜毒性的担心，患者对HCQ依从性低影响其治疗效果的问题同样值得关注。HCQ血浓度检测一方面可以评估患者服用HCQ的依从性，另一方面寻找有效、安全的HCQ血药浓度，更好发挥HCQ的治疗作用。

总之，HCQ已成为LN治疗中非常重要的基础药物，在控制LN活动、预防复发、降低心血管病和感染的风险、提高远期人肾存活率、保护妊娠期母体和胎儿等方面能够多重获益。肾科医师在制定LN治疗方案时应重视HCQ的合理使用，加强不良反应的评估和眼底病变的筛查，充分发挥HCQ在LN中的治疗作用。