抗疟药在肾脏疾病的应用

孙凌云 袁欣然

抗疟药最早来源于传统医学中使用的植物，如从金鸡纳树皮中提取的奎宁，从黄花蒿中提取的青蒿素等。目前抗疟药主要包括喹啉类、抗叶酸类和青蒿素类。除了治疗疟疾，研究表明抗疟药可通过免疫调节、抗炎、光滤、抗血小板、改善代谢、抗病原微生物、抗肿瘤等机制在多种疾病中发挥作用。

抗疟药的作用及机制

青蒿素及其衍生物具有较强的抗炎作用，其作用机制为抑制关键的炎症信号转导通路，包括核因子κB、信号传导及转录激活蛋白1/3/5、磷脂酰肌酶3激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶等。青蒿素类药物也有很强的抗增殖和促凋亡作用，它发挥广泛作用的原因是可产生自由基，用于修饰各种蛋白质、脂质和核酸。

氯喹(CQ)和羟氯喹(HCQ)是一种弱碱性药物，可进入细胞内酸性囊泡并在囊泡内积累。CQ在体外被广泛用作一种阻断内涵体运输、内涵体-溶酶体融合和溶酶体酸化的工具。近年来，其也被用于阻止自噬，自噬是一种进化上保守的过程，即细胞质内的物质被运送到溶酶体内进行降解。这些蛋白质降解后形成的肽段会在含有主要组织相容性复合体(MHC)分子的细胞中进行特殊处理并被提呈。因此，干扰内涵体和溶酶体的转运可对抗原提呈产生影响。

抗疟药在肾脏疾病中的应用

狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的一种常见而严重的并发症，是引起急性肾损伤和终末期肾病的重要原因。抗疟药可通过不同机制改善狼疮肾炎的症状，包括减少产生促炎细胞因子和B细胞活化因子(BAFF),抑制MHC-Ⅱ细胞的自身抗原提呈过程。抗疟药可碱化抗原提呈细胞内的溶酶体，阻断Toll样受体(TLR)信号通路，进而减少下游B和T淋巴细胞的活化。来自加拿大的HCQ研究表明，与持续HCQ治疗相比，间断使用HCQ使得非肾脏或肾脏疾病暴发的相对风险增加6倍。相比之下，持续接受HCQ治疗的患者肾损害的复发率减少了74%。Lumina和Gladel的研究也表明，延长HCQ或CQ的治疗可以减少严重LN的发生，提高患者的生存率。尽管尚未与LN的免疫抑制治疗进行直接比较，但有证据表明抗疟治疗与减少肾损害密切相关。有研究表明，抗疟治疗可提高Ⅴ型LN患者对霉酚酸酯治疗的完全缓解率。抗疟药治疗LN带来的另一个潜在的益处是降低低密度胆固醇和载脂蛋白B水平，升高高密度胆固醇水平。

因此，在排除禁忌证后，LN的患者都应该使用抗疟药治疗，并且抗疟药基本上拥有良好的耐受性。视网膜炎是一个少见但危害较大的不良反应，美国眼科学会建议，在抗疟药开始治疗的第一年进行基线筛查，累计治疗5年后需进行年度筛查。因为抗疟药主要通过肾脏和肝脏来清除，高剂量HCQ治疗或累积治疗满5年后，视网膜毒性的风险也会增加，可以通过将每日剂量减少到5.0 mg/kg以下来降低毒性，而肝肾功能受损的患者应尽早进行基线筛查。长期使用抗疟药偶尔会导致肾毒性，表现为蛋白尿加重，一般停药后可逆转。

IgA肾病IgA肾病是一种相对良性的原发性肾脏疾病，高达30%的早期IgA肾病患者可自发缓解，部分患者会出现进展伴肾小球滤过率(GFR)下降，但大多数患者的进展都较为缓慢。最近，关于IgA肾病的系统免疫抑制治疗的研究引起了人们对其安全性的关注。支持疗法与免疫抑制疗法治疗进展性IgA肾病的比较试验(STOP-IgA肾病比较试验)发现，免疫抑制治疗会带来一些不良反应，而支持治疗优先组患者的GFR水平得到了较好的改善。尽管如此，在STOP-IgA试验中，仍有部分患者发展成终末期肾病。因此，进一步改进IgA肾病的支持治疗方案仍是管理此类患者的重要任务。

HCQ是一种温和的免疫抑制剂，对免疫细胞激活、急性期反应、细胞因子释放、白细胞溶酶体、TLR活化都有影响，这些都有利于改善IgA肾病，尤其是对TLR9的拮抗作用，因为有研究表明该受体在类IgA肾病的实验小鼠和IgA肾病的患者中与其发病机制密切相关。然而，其作用机制仍未完全明了。例如，对于接受HCQ治疗的IgA肾病患者，半乳糖缺乏的IgA水平、补体活化水平或其他免疫因子水平的数据还有待进一步研究。

糖尿病肾病糖尿病肾病(DN)是糖尿病的严重并发症。DN是糖尿病患者死亡和致残的主要原因。有研究者用链脲佐菌素接种大鼠，建立了DN的动物模型，然后使用RNA测序检测抗逆转录病毒治疗后的差异表达基因。挑选RNA测序鉴定的5个基因，通过qRT-PCR进行验证，并对这些差异表达基因进行了生物信息学分析，结果发现与正常组和青蒿素治疗组相比，DN组中有31个基因显著上调，有38个基因显著下调。通过生物信息学分析，发现上调基因与阴离子跨膜转运体活性相关，而下调基因与蛋白连接功能相关，其可能与青蒿素治疗DN的机制相关。另有研究发现， HCQ可作为早期DN患者的治疗药物，其可有效改善患者肾功能，对于DN患者，他汀类药物联合HCQ调节血脂的效果优于仅用他汀类药物治疗。

其他有研究者通过尾静脉向大鼠注射阿霉素，制作肾病综合征动物模型，进而探究青蒿素对肾病综合征的治疗作用。结果表明青蒿素治疗可改善蛋白尿，抑制肾病综合征模型中肾小球损伤的进程。

有研究证实HCQ治疗可减少类风湿关节炎患者的慢性肾脏病发生率，另有研究发现，抗疟药可有效降低SLE患者血栓的发生风险。

综上所述，抗疟药可通过免疫调节和抗炎作用等机制，改善肾脏功能，减缓疾病进展，降低疾病活动，增加治疗的安全性，在各类肾脏疾病的治疗中发挥重要作用。