中药质量控制与补虚通瘀颗粒各药材研究进展

杨 君，迟美玉，黄 健，王金辉

0 引言

随着中药产业的飞速发展，中药在国际上的应用越来越广泛，但其有效性、安全性问题也引起了广泛关注。加强中药的质量控制，对保障公众健康、促进中药产业持续健康发展、以及推动中医药事业繁荣壮大具有重要意义。

中药独特的理论体系和复杂的物质基础对质量控制技术提出了巨大的挑战，中药质量控制一直都是中药研究与生产中的难点和热点，也是实现中药现代化、国际化的重要基础和关键。中药成分复杂、药理作用广泛、成分间相互影响、大部分药效物质基础尚不清楚、大部分作用机制尚不明确、整体药效不是单一成分药效的简单加合等特点，简单照搬化学药品的质量控制模式是行不通的。

1 我国中药现代研究发展历程

19世纪20年代起，我国开始中药现代研究，其发展历程大致包括五个阶段。第一阶段为单味药的有效成分研究阶段，研究模式基本上是模仿国外对天然动植物的研究思路及程序开展的，寻找单味药材中单一的有效成分。第二阶段是将化学药药代动力学研究引入中药有效成分体内代谢研究，对一些重大疾病有防治功效的药物的筛选和对某些成分进行的药代动力学研究。第三阶段是按单味药的研究思路对复方进行拆方研究。但随着拆方研究的深入，出现了许多无法用拆方研究解释的难题，比如拆方后疗效降低或全失，因而引发了第四阶段—复方的全方研究。第四阶段的研究还是以分离、寻找有效成分为主要目的[1]。最后一个阶段是整体质量控制研究，不再是只针对有效成分，而是实现整体质量控制，即多指标、中药指纹图谱与药效学相结合的研究，目前也有了一定成果。

2 中药质量评价方法

中药作用的整体性、组成成分的多样性、作用靶点的复杂性、以及成分间相互作用的难以预测性，使得检测单一活性成分的西药质控方法在中药中行不通[2]。目前的质量控制研究重心已经从过去单一指标检测发展到多指标检测，中药指纹图谱与药效学相结合的研究也有了一定成果。“一测多评”方法、“量-效”指标、“等效成分群”、中药质量标志物等质量评价方法的提出也为中药质量控制带来了新的思路[3]。

2.1 基于中药指纹图谱的评价方法 中药指纹图谱是指某些中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图，是一种综合的、可量化的鉴定手段，是建立在中药化学成分系统研究的基础上。中药指纹图谱主要强调的是多个成分位置顺序、相互制约及相对稳定的比例关系的综合光谱特征或完整图谱。主要用于评价中药材、中药制剂、半成品质量的真实性、优良性和稳定性。“整体性”和“模糊性”为其显著特点。虽是一种半定量鉴别技术，但与单一有效成分的测定模式相比，它包含的信息量更大，且是多层次的、可量化的、综合的，更为科学合理，因此中药指纹图谱能有效地用于研究中药质量控制，用以评价产品质量和稳定性[1]。当中药中含有多种不明确的有效成分时，可通过建立其指纹图谱对其进行阐明，这使得中药质量控制得到了明显提升。中药指纹图谱开创了中药质量控制的新篇章。国内外大量学者针对中药指纹图谱分析技术开展了大量研究，提出了波谱指纹图谱、色谱指纹图谱、生物指纹图谱和代谢指纹图谱等一系列新方法，其中色谱指纹图谱最为常用[4-5]。

2.2 基于指纹图谱与多指标定量测定相结合的评价方法 中药药效发挥是由多个成分共同作用的结果，任何单一成分都无法全面表征中药的质量，不能只通过对中药内1～2个指标成分进行定性、定量检测来控制中药质量。因此，对多个指标成分或有效成分进行定量测定是非常必要的，特别是与药效相关的化学成分。中药指纹图谱作为一种较合适的研究模式，它强调对图谱共有峰归属的辨识和图谱相似性评价，表征中药所含的化学成分类型，多指标成分的定量分析与指纹图谱的整体指认相结合，既对关键成分进行定量，又包含了指纹图谱的定性，从而实现中药产品全面有效的质量控制[3]。

2.3 基于“一测多评”法的评价方法 一测多评法是利用中药有效成分之间的内在函数和比例关系，通过测定一个成分(对照品易于得到)而实现多个成分(对照品难以得到或供应)的同步测定，是适合中药特点的多指标质量评价模式。对照品供需问题、多指标检测费用昂贵等方面限制了多指标定量测定的应用。多指标定量测定大多应用于科学研究，较少应用于实际生产、质量监督中，因而在多指标定量测定的基础上，提出了“一测多评”的中药质量控制方法[6]。该方法在对照品不足的条件下，实现了中药多组分定量及多指标的质量控制，有效地降低了检测成本、提高了分析效率。然而当各待测成分含量差距悬殊时，一测多评法是有一定局限性的，可用对照品外标法弥补，随着一测多评法研究体系的逐步完善，可客观评价中药的整体质量。

2.4 基于与药效物质基础相关的评价方法 中药谱效关系质量控制模式、“量-效”指标质量控制模式、“等效成分群”质量控制模式，这些都是基于药效物质基础的评价方法。中药谱效关系是在中药指纹图谱研究基础上开展的，该方法揭示了药效相关峰，阐明了药效活性成分，为探索建立反映中药内在质量的评价方法和中药药效物质基础的研究提供了新的方向和思路[7]。“量-效”指标质量控制模式将方药作为一个整体或系统，采取“系统分层筛选”的策略，即溶剂系统分离法结合药效学试验，初步确定可代表整体方药药效的有效提取物。但不适用于疗效不明、药效指标无法量化、成分太复杂的中药。“等效成分群”是指用中药治疗疾病时，并非全部成分都有功效，而是天然存在着一组化学结构明确、含量清楚、与原中药所发挥的药效一样的化学成分群。等效成分群可为中药质量控制方法提供指标成分群，也可为合成药物的研究提供先导化合物组合[8]。

2.5 基于质量标志物(Q-marker)的评价方法 中药Q-marker是存在于中药材和中药产品(如中药饮片、中药煎剂、中药提取物、中成药制剂)中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质，作为反映中药安全性和有效性的标示性物质进行质量控制[9]。作为质量标志物的必要条件是与中药功效有密切关系的物质，这就进一步将中药有效性、物质基础和质控成分联系起来，也是将中药质量标准的有效性和安全性从药材的物质基础角度表现出来[10-11]。

2.6 基于代谢组学的评价方法 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后的又一门新兴组学技术，在方法学上具有整体性、系统性及综合性的特点，与中医药理论的整体观、动态观、辨证观相吻合。基于不同分析技术的代谢组学研究，在中药质量分析中发挥越来越重要的作用，但因其自身复杂性，目前尚处于初期发展阶段[12]。

3 补虚通瘀颗粒药材研究进展

补虚通瘀颗粒主要治疗神经衰弱、气虚血瘀、动脉硬化、冠心病等疾病。以红参、黄芪、丹参、刺五加、赤芍、桂枝为主要成分。为淡棕黄色的颗粒，气香味甜。具有益气补虚，活血通络的功效。

3.1 补虚通瘀颗粒-红参概述 红参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品经蒸制后的干燥根和根茎。人参在《神农本草经》及《本草纲目》均有记载，《神农本草经》列为上品，具有滋阴、益血、健胃、补气、强心等作用，被誉为“百草之王”。人参经炮制后，由白变红，产生红参中特有成分，其具有显著而独特的生理活性。红参味甘，微苦，性温；归脾、肺、心、肾经；具大补元气，复脉固脱，益气摄血之功；用于体虚欲脱，肢脉微，气不摄血，崩漏下血，心力衰竭，心源性休克[13]。

3.1.1 化学成分 红参化学成分主要为皂苷类、挥发油类，另有氨基酸类和脂肪酸类。人参皂苷中人参皂苷Ro、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1、Rg2是人参和红参共有的；另有其特有的人参皂苷Rh1、Rh2、Rg3、Rg5、Rg6、Rk1、Rk2、Rk3等，精氨酸双糖苷、麦芽酚也是在人参炮制过程中产生的。

3.1.2 药理作用研究进展 现代药理研究表明，红参具有抗糖尿病、抗肿瘤、抗衰老、抗疲劳、抗氧化作用，对老年性动脉硬化、高血压和糖尿病的预防和治疗作用，是红参抗衰老作用的一部分[14]。

3.2 补虚通瘀颗粒-黄芪概述 黄芪作为一味珍贵的中药材，素有“东北小人参”之称；为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。《内经》谓：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”，清代名医黄宫绣在《本草求真》一书中将黄芪推崇为“补气诸药之最”。其味甘，性微温；归肺、脾经；具补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌之功；用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛[15]。

3.2.1 化学成分 黄芪中主要化学成分有皂苷类、黄酮类和多糖类，还含有多种氨基酸、微量元素和其他化合物。目前已从黄芪及其同属植物中分离得到的皂苷类化合物包括黄芪皂苷Ⅰ-Ⅲ、黄芪甲苷、黄芪皂苷Ⅴ-Ⅷ、异黄芪皂苷Ⅰ、异黄芪皂苷Ⅱ、异黄芪皂苷Ⅳ、乙酰基黄芪皂苷Ⅰ、大豆皂苷Ⅰ、膜荚黄芪苷II、金翼黄芪苷A、绵马黄芪苷XV、梭果黄芪苷A和梭果黄芪苷B等。分离得到40多种黄酮类化合物，其中主要为毛蕊异黄酮苷、芒柄花苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素等。多糖类主要是黄芪多糖Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3种多糖成分[16-18]。

3.2.2 药理作用研究进展 药理实验及临床报道表明，黄芪在免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、糖尿病、延缓衰老等方面具有重要作用[16]。黄芪对于循环系统疾病具有显著疗效，其具有扩张血管、强心、利尿以及改善心脏血流动力学等诸多作用，可有效调节患者神经内分泌，改善心肌供氧、供血及能量供给等[19]。黄芪具有强效抗氧化活性，可有效抑制自由基生成并清除过剩自由基，从而发挥细胞保护作用，对于神经系统相关性疾病、缺氧缺血性脑病等具有显著疗效[20]。

3.3 补虚通瘀颗粒-丹参概述 丹参是唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根茎，始载于《神农本草经》，列为上品，古有“一味丹参，功同四物”之说。其味苦，性微寒；归心、肝经；具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦、凉血消痈之功效；主治月经不调、经闭经痛、胸腹刺痛、心烦不眠、肝脾肿大、心绞痛等[21]。

3.3.1 化学成分 丹参含有多种化学成分，主要成分为脂溶性二萜醌类和水溶性酚酸类，还有其他挥发油类、糖类及微量元素等[22]。脂溶性邻醌型主要包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、丹参酮Ⅴ-Ⅵ、丹参二醇、丹参醇Ⅰ-Ⅱ、紫丹参甲素～己素等；对醌型主要有二氢异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮ⅡA、异丹参酮ⅡB、丹参新酮Ⅱ、丹参新醌B、丹参新醌C、丹参新醌D等；水溶性成分主要是酚酸类物质，包含丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、原儿茶醛、紫草酸等[23]。

3.3.2 药理作用研究进展 丹参是中医药领域活血化瘀之要药，传统上丹参用于治疗心血管系统疾病，如冠心病、高血压、脑卒中、动脉粥样硬化等。药理研究表明丹参具有保护血管内皮细胞，抗心律失常，抗动脉粥样硬化，改善微循环，保护心肌，抑制和解除血小板聚集，扩张冠脉，增加冠脉流量，提高机体耐缺氧能力，抑制胶原纤维的产生和促进纤维蛋白的降解，抗炎，抗脂质过氧化和清除自由基，以及保护肝细胞，抗肺纤维化等作用[24]。现代研究还发现，丹参具有保护器官、抗菌抗炎、脑保护、抗肿瘤的功效，同时还用于治疗肝纤维化、癌症、消化道溃疡、艾滋病等。

3.4 补虚通瘀颗粒-赤芍概述 赤芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根。芍药最早出自《神农本草经》，被列为中品。其味苦，性微寒；归肝经；具有清热凉血，散瘀止痛的功效；用于热入营血，温毒发斑，吐血衄血，目赤肿痛，肝郁胁痛，经闭痛经，癥瘕腹痛，跌扑损伤，痈肿疮疡[25]。

3.4.1 化学成分 赤芍含有多种化学成分，主要包括萜类及其苷、黄酮及其苷、鞣质类、酚酸及其苷等，此外还有多糖类、挥发油类、生物碱、微量元素等成分。芍药单萜苷类统称为芍药总苷，主要包括芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷、苯甲酰羟基芍药苷等；黄酮及其苷类主要有儿茶素、山萘酚、山萘酚-3，7-二葡萄糖苷等；鞣质类主要含有没食子酸1，2，3，4，6-五没食子酰葡萄糖1，2，3，4-四没食子酰葡萄糖、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯等；酚酸及其苷类主要是丹皮酚、丹皮酚苷、苯甲酸、水杨酸等[25]。

3.4.2 药理作用研究进展 赤芍具有多种药理作用，如保肝、抗肿瘤、对神经系统和心脏的保护、抗凝、抗血栓、抗氧化、抗内毒素等多种药理作用，其对心血管系统、神经系统及血液系统等均有良好的临床治疗效果[26]。赤芍的主要化学成分具有扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量；抑制血小板聚集、延长体外血栓形成时间，减轻血栓干质量；镇静、抗炎止痛、抗惊厥、解痉作用[27]。赤芍作为我国传统的活血化瘀、抗炎、镇痛类药物，对心脑血管系统的作用已经得到广泛认可，也作为多种疾病潜在的药物，如潜在的非多巴胺能制剂、潜在的抗肝癌药物、作用于消化系统的药物等[28]。

3.5 补虚通瘀颗粒-刺五加概述 刺五加是五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根和根茎或茎。《本草纲目》称刺五加为本经上品，能补中益气，坚筋骨，强意志，久服轻身耐老。其性温，味辛、微苦；入脾、肾、心经；具有益气健脾，补肾安神的功效；主治脾肾阳虚、腰膝酸痛、体虚乏力、食欲不振、失眠多梦[29]。

3.5.1 化学成分 刺五加主要含有苷类、黄酮类、木脂素类、多糖及多种微量元素和氨基酸等成分。苷类主要有胡萝卜苷(刺五加苷A)、紫丁香酚苷(刺五加苷B)、刺五加苷B1、刺五加苷C、刺五加苷D和刺五加苷E等；黄酮类主要有槲皮素、葛根素、金丝桃苷、槲皮苷、3′-甲氧基葛根素、4′-甲氧基葛根素、金合欢素、芦丁等；木脂素类主要有芝麻脂素、丁香脂素、落叶松脂素、刺五加酮、新刺五加酚等；还有一些其他成分如异秦皮啶、硬脂酸、白桦脂酸等[30-31]。

3.5.2 药理作用研究进展 刺五加具有改善心脑血管系统及中枢神经系统、降血糖、抗辐射、抗肿瘤、抗氧化、抗疲劳等药理作用[30]。刺五加用于治疗和调节神经衰弱、失眠多梦由来已久。近年来，刺五加制剂在临床上大量用于治疗短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血栓形成、脑栓塞、冠心病心绞痛等疾病；其主要成分紫丁香苷有较好的降糖作用[32]。

3.6 补虚通瘀颗粒-桂枝概述 桂枝为樟科樟属植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩茎。桂枝最早记载于《神农本草经》，其味辛甘、性温；归心、肺、膀胱经；有发汗解肌、散寒止痛、温通经脉、助阳化气、平冲降气等功效；临床上多用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、心悸、奔豚等病症[33]。桂枝在我国中药材用药上历史悠久，桂枝为散风寒、逐表邪、止咳嗽、去肢节风痛之要药，如汉代张仲景《伤寒论》中的“桂枝汤”、“麻黄汤”、“葛根汤”等均用桂枝，桂枝在经方中的使用频率仅次于甘草，在《伤寒论》和《金匮要略》中多使用桂枝组方，由此可见桂枝的药用价值。

3.6.1 化学成分 现代研究表明，桂枝中主要活性物质为挥发油类，还含有有机酸类、多糖类、香豆素类及鞣质类成分，目前国内外对桂枝的化学成分研究主要集中于挥发油类和有机酸类。挥发油类主要成分为桂皮醛、桂皮醇、2′-甲氧基桂皮醛、苯甲醛、3-羟基苯甲醛、乙酸肉桂酯、茨烯、萜烯-4-醇等；有机酸类成分以桂皮酸为主，另有原儿茶酸、2-甲氧基肉桂酸、3-羟基桂皮酸、对羟基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸等[34]。

3.6.2 药理作用研究进展 药理研究表明，桂枝具有缓和肠胃刺激、强心、改善微循环、抗炎、抗血小板凝集等多种生理活性。因桂枝能增强冠脉血流量，改善冠脉循环，增加心脉营养血流量，故现代广泛应用于冠心病、心律失常、风心病等心血管疾病。另有临床研究表明，桂枝具有温通心阳，推动血行的作用，是治疗冠心病不可缺少的药物。桂枝还能明显降低冠心病大鼠低密度脂蛋白、胆固醇含量，升高高密度脂蛋白含量，具有明显的降低血脂的作用[35-36]。

虽然随着现代科学技术的发展与进步，中药的质量标准水平有了进一步的提高，然而我国中药质量仍然是限制其现代化、国际化的重要因素。建立全面、科学的中药质量标准势在必行，也是保证中医用药安全、提高中医药研究水平的重要前提，对中医药的现代化、国际化也是举足轻重的。