3-(4-氟-苯基)-5-异丙基-2-苯基-吡咯-1-羧酸苯基酰胺的合成

*匡仁云，郭 瑾，谢宝星

(井冈山大学化学化工学院，江西，吉安343009)

0 引言

吡咯及其衍生物是一类重要的五元杂环化合物，而且还是化工产品的重要中间体[1-3]。吡咯及其衍生物具有多种生理活性和用途，如吡咯衍生物可以合成止痛、抗炎、降压等药物[4-5]，在香精香料行业有广泛的应用；N-吡咯酸衍生物是烟草的香气物质[6]，同时N-吡咯酸酯在高温裂解下产生相应的醇、酸等香气物质，具有潜在香味，可用于卷烟加香中[7]。由于吡咯类衍生物在医药、化工、香料等行业有广泛的应用和需求，对它们合成方法的研究较多[8-9]。我们采用了简便有效的方法合成了一种新吡咯类化合物，首先利用甲基异丙酮和4-氟苯甲醛通过羟醛缩合反应得到α,β-不饱和酮，然后苯甲醛生成1，4-二酮化合物，将其与醋酸铵在醋酸催化下一锅法得到吡咯化合物，最后其在强碱作用下与苯基异氰酸酯反应得到目标产物吡咯羧酸苯基酰胺类化合物。

化合物5的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

RE252C 型旋转蒸发仪(河南巩义市英峪予华仪器厂)；WRS2B型熔点测定仪(上海精密科学仪器有限公司，温度计未校正)；X L2400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标，德国Bruker 公司)；Trace型质谱仪(美国Finnigan 公司)。

所用试剂均为分析纯，溶剂经无水处理。

1.2 合成方法

1.2.1 1-(4-氟-苯基)-4-甲基戊烯-3-酮(2)的制备

将4-氟苯甲醛39.6 g（0.32 mol）、甲基异丙酮27.4 g（0.32 mol）溶解在装有260 mL 醇三口瓶中，在冰浴条件下冷却至0℃，然后将15 mL5%氢氧化钾水溶液逐滴加入到上述溶液中，常温搅拌过夜反应；反应完成后依次加入冰醋酸2 mL，蒸馏水200 mL加以中和稀释，所得反应液用乙醚萃取（60 mL×3）3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后纯化共得到黄色液体27.6 g，产率43%.1HNMR (CDCl3，400 MHz)，δ7.50-7.42(m, 3H)，6.99-6.93(m,2H)，6.69-6.63(d,1H)，2.86-2.79(m,1H)，1.09-1.08(d, 6H). MS[m/z]：193(M+H)＋；Anal.Calcd for C12H13OF: C，75.01；H，6.77；O，8.33.Found C，74.94；H，6.81；O，8.36。

1.2.2 2-(4-氟-苯基)-5-甲基-1-苯基己烷-1，4-二酮(3)的制备

将氰化钠0.58 g（0.012 mol）常温下溶解在装有30 mL 经过无水DMF 溶剂三口瓶中，然后苯甲醛6.36 g(0.06 mol)、30 mL 无水DMF 形成溶液。将苯甲醛溶液逐滴加入到上述溶液氰化钠DMF溶液中，保持溶液温度在40 ℃左右，继续反应10 min；再将化合物2(8.65 g，0.045 mol)溶解在50 mL 无水DMF 中，然后逐滴加入到上述装有已制备的反应液的三口瓶中。滴加完成后反应体系温度保持40℃继续搅拌反应2.5 h，反应完成后加水100 mL。所得溶液用CHCl3(50 mL × 4)萃取，合并有机相依次用稀的碳酸氢钠溶液100 mL，蒸馏水100 mL 洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得到粗品。粗产品用柱层析分离（石油醚﹕乙酸乙酯=40:1），共得到黄色油状物8.13 g，产率53%.1H NMR (CDCl3，400MHz)δ7.98-7.90(d，2H)，7.56-7.36(m, 3H)，7.26-7.22 (m, 2H)，6.98-6.94(m, 2 H)，5.14-5.10 (m,1H)，3.62-3.55 (m, 1H)，2.81-2.75 (m, 1H)，2.66-2.59 (m, 1H)，1.13 (d, 3H)，1.08 (d, 3H). MS[m/z]：298(M+H)＋；Anal. Calcd for C19H19O2F: C，76.77；H,6.39；O，10.77. Found C, 76.71；H，6.44；O, 10.79。

1.2.3 3-（4-氟-苯基）-5-异丙基-2-苯基-1氢-吡咯 (4)的制备

将化合物3(3.00 g，0.01 mol)、醋酸铵(1.55 g，0.02 mol)加热溶解在30 mL 醋酸中并回流3 h 后，把反应物倒入50 mL 的蒸馏水中，加入(50 mL × 2)乙酸乙酯萃取，有机相依次用30 mL 饱和食盐水、30 mL 蒸馏水洗涤，然后加入适量无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩得固体；粗品用柱层析分离(石油醚﹕乙酸乙酯=50﹕1)，共得到黄色固体1.5 g 产率51%.m.p.98～101℃。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 8.00-7.90 (br 1H)，7.32-7.20 (m, 7H)，6.97-6.91 (m,2H)，6.08-6.07 (m, 1H)，3.00-2.95 (m, 1H)，1.35-1.32(d,2H).MS[m/z]：280(M+H)＋；Anal.Calcd for C19H18N F: C，81.72；H，6.45；N，5.02；Found C，81.68；H，6.49；N，5.08。

1.2.4 3-(4-氟-苯基)-5-异丙基-2-苯基-吡咯-1-羧酸苯基酰胺(5)的制备

在氮气保护下，将化合物4(0.57 g，0.002 mol)溶解在25经过无水处理的四氢呋喃中，并用液氮冷却到–78℃，然后将1 mL 叔丁基锂正己烷溶液（2.5M）逐滴加入到上述溶液中，反应液保持–78 ℃搅拌15 min 后，将苯基异氰酸酯(0.3 g，2.5 mmol)加入到反应混合物中，此反应液保持–78℃继续反应1 h 后，将20 mL 蒸馏水逐滴加入到反应物中，然后在反应物加入40 mL 乙酸乙酯，保持在0 ℃搅拌约10 min；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏浓缩得固体，粗品用柱层析分离（石油醚﹕乙酸乙酯=40:1），共得到黄色固体0.52 g，产率64%.1H NMR (CDCl3，400MHz)δ 7.32-6.88(m,14H)，6.55 (s, 1H)，6.22 (s, 1H)，3.53-3.50 (m, 1H)，1.36-1.34 (d, 6H)，MS[m/z]：399 (M+H)+；Anal. Calcd for C26H23N2OF: C，78.39；H, 5.78；O，4.02. Found C, 78.34；H，5.85；O, 4.08。

2 小结

通过采用有效的方法合成了一种新吡咯类化合物，在醋酸催化下一锅法闭环得到吡咯化合物，方法简便有效，而且产率有一定提高，最后在强碱作用下与苯基异氰酸酯反应得到目标产物吡咯羧酸苯基酰胺类化合物。