肺腺鳞癌治疗研究进展

谢玉华，李升锦

（重庆医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科，重庆）

0 引言

肺腺鳞癌（lung adenosquamous carcinoma,ASC)是非小细胞肺癌的一种少见组织学亚型，定义为肿瘤组织中同时含有腺癌和鳞癌两种恶性组织成分，且任一成分至少占全部肿瘤的10%[1]。ASC约占总体肺癌的0.4%-4%[2]，其侵袭性强，恶性程度高，易发生血行及淋巴结转移，对放化疗反应差，总体生存率低于腺癌及鳞癌[3,4]。

1 ASC 的一般临床特征

ASC多见于男性吸烟患者，中位发病年龄60-69岁[2,5-8]，周围型肺癌较多见，约占77.8%-85%，周围型肺癌中以腺癌为主型较多，中央型以鳞癌为主型较多[7,9,10]，约63%位于双肺上叶[6,10]，且以右肺为主[11]。ASC患者无特异性临床症状，约半数患者因胸片提示肺部肿块就诊，部分患者表现为咳嗽、咯血、胸痛、杵状指等[12]。ASC分化程度较差，低分化癌占所有ASC患者的65.2%[6]。与肺腺癌及鳞癌相比，更易发生血管、神经、淋巴结浸润及远处转移[8,9]，吴熙等[7]发现58例手术切除的ASC患者术后病理结果显示51例侵犯脏层胸膜，57.4%的患者出现复发及转移，术后最短复发转移时间为2个月，最长14个月。常见转移部位为肺内、纵隔淋巴结，胸外远处转移器官依次为脑、骨、肾上腺、肝，也可见心包及腹腔转移。李廷等[13]对36例ASC伴脑转移患者的回顾性分析发现，36.1%的患者初诊时已出现脑转移，在疾病进程中，中位脑转移时间（指初诊ASC到增强脑MRI确定脑转移之间的时间）为6.7个月[(95%CI:5.057～8.343)个月]，且出现脑转移患者的年龄较年轻。

根据2015年世界卫生组织肺和胸膜肿瘤组织学分类标准，依据ASC中腺癌和鳞癌两种成分的含量不同，ASC分为腺癌为主型、鳞癌为主型、腺鳞比例相当型，腺癌或鳞癌为主是指某一组织成分占全部肿瘤的60%以上，腺鳞比例相当指腺癌和鳞癌成分均为40%～60%。3种类型ASC患者所占比例报道不一，但以某一成分为主型多见，腺癌成分中以腺泡型腺癌为主[5,8,10]。ASC中腺、鳞癌成分含量可能与预后相关，组织中腺鳞成分相当者预后与腺癌成分为主者相当，但较鳞癌成分为主者差，而且腺癌成分中腺泡型腺癌预后较好[5]。但也有研究发现腺鳞成分相当者预后更好[14]。

2 治疗

2.1 以手术为主的综合治疗

ASC预后明显差于鳞癌和腺癌，特别是在I期和II期患者，95例 ASC中IA、IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IV期中位总生存期分别为 32.7、28.2、26.9、21.6、19.6、17.9和 16.3个月[15]。早期 ASC患者首选外科手术治疗，标准术式为肺叶切除或全肺切除并系统性纵隔淋巴结清扫，辅助治疗对ASC预后的影响尚存在争议。研究发现，133例ASC患者中位总生存期为28个月，1、3、5年生存率分别为72.9%、23.3%和9.0%，术后中位无进展生存期为30个月[8]。另有研究显示ASC患者术后中位总生存期为13.6个月，1、3、5年生存率分别为59.9%、36.4%和31.2%，术后联合化疗或放疗可提高生存率[16]。吴熙等[7]对61例手术ASC患者进行回顾性分析发现，中位总生存期为37个月，5年生存率17.8%，单纯手术组与手术联合放化疗组预后无统计学差异，但从生存曲线可以看出综合治疗组患者生存率高于单纯手术组。冯振兴等[17]研究发现，102例III期术后行辅助化疗的ASC患者中，术后化疗≥4个周期、1～3个周期和未化疗患者的5年生存率分别为19.2%、10.0%、3.6%（均P＜0.05），提示辅助化疗能显著延长Ⅲ期ASC生存时间。

2.2 靶向治疗

表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactor receptor,EGFR)突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，研究显示在亚洲的非小细胞肺癌患者中,约40%发生EGFR基因突变，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为有EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗在无进展生存期、客观缓解率和生活质量方面优于化疗[18]。ASC患者EGFR突变率约15%-51.1%[19,20]。EGFR突变的优势人群为年轻、无吸烟史、女性及肿瘤直径大于3cm者[2,19]。上海胸科医院筛查了139例ASC患者的EGFR突变情况，51.1%的患者EGFR突变阳性，其中敏感突变67例(19del或21L858R)，少见突变 4例 (19del+20T790M、21L858R+20T790M、19L747P+20Q787Q、21L861Q)。接受第一代EGFR-TKI治疗的36例患者中，中位无进展生存期为9.3个月(95%CI6.7～11.9)，与该机构同期腺癌的中位无进展生存期相似。在29例能获得完整随访资料的患者中，客观有效率为37.9%(11/29)，疾病控制率为86.2%(25/29)。在接受最初的EGFR-TKI治疗进展后，42.1%(8/19)的病例检测到EGFR T790M突变，使用第三代TKI治疗获得的中位无进展生存期为10.2个月(95%可信区间5.8-14.5，n=8)。客观缓解率为37.5%(3/8)，疾病控制率为100%(8/8)，中位总生存期38.3个月(95%可信区间13.7～62.9)。提示靶向治疗对EGFR敏感突变的ASC患者疗效显著，与腺癌相当。对获得性T790M突变患者，应用第三代TKI可有效延长生存期[19]。另一项回顾性分析显示，ASC基因突变情况与低分化腺癌相似，但预后更差，接受EGFR-TKI治疗患者的中位总生存期高于未接受EGFR-TKI治疗的患者（28个月vs21个月），对于晚期、复发转移患者，EGFR-TKI治疗是影响患者总生存期的独立因素，提示基于驱动基因的个体化治疗有利于改善肺腺鳞癌患者的预后[8]。但来自日本的一项研究发现，有或无EGFR突变的患者的无复发存活率和总存活率没有显著差异[21]。EGFR突变各亚型对预后的影响情况尚不明确，有研究提示19号和21号外显子突变组无进展生存期均为12个月，19号和21号外显子突变组中位总生存期分别为39个月和31个月，两组差异均无统计学意义（均P=0.490）[22]。但也有研究显示19Del 和 21L858R 突变患者的中位无进展生存期分别为17个月（95% CI为6.62～27.38个月） 和7个月（95%CI为1.13～12.87个月），中位总生存期分别为18个月（95%CI为16.45～19.55个月）和 14.5个月[23]。

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性肺癌约占非小细胞肺癌的5%，仅有少数ALK阳性ASC的报道。ASC中ALK阳性率约1.5%-4.7%[8,24,25]。Song等[25]报道2例接受克唑替尼治疗的ALK阳性ASC患者均得到疾病控制，无进展生存期分别为9.5个月、7.0个月。1名37岁的日本男性患者诊断肺腺癌伴脑转移，肿瘤组织中检测到ALK阳性，接受alectinib每日600mg治疗，4月后死亡，尸检结果提示ASC伴脑转移，同时发现患者肺部原发病灶及肺门淋巴结、小脑及大脑转移性病灶均较接受alectinib治疗前明显缩小，推测死因为脑膜癌压迫脑干导致呼吸衰竭[26]。吴熙等[7]研究显示72例ASC患者中有2例ALK阳性，年龄分别为43岁和32岁，男女各1例，1例有吸烟史，2例患者均接受每日口服克唑替尼500mg治疗，无进展生存期分别为30个月和14个月，疗效明显。张宁等[27]报道了1例无吸烟史、局部晚期ASC患者，行右肺上叶切除并系统淋巴结清扫，术后予以辅助化疗，疾病复发后检测到肿瘤组织存在EML4-ALK融合基因，予以6个周期培美曲塞联合顺铂一线治疗进展后，选择克唑替尼靶向治疗，患者获得了12个月的疾病控制期，在服用克唑替尼期间，患者除恶心及轻度肝功能损害外未出现其他明显药物不良反应。由此可见ALK阳性ASC患者可能从克唑替尼治疗中获益，建议对确诊或疑诊ASC的患者进行相关驱动基因检测，从而为治疗提供更多方案。

ASC患者中其他驱动基因突变还有ROS1重排、c-Met突变、BRAF突变、PIK3CA基因、HER2突变、AKT1基因 E17K 突变等[25,28,29]，这些驱动基因可以作为靶向治疗的参考依据，但因ASC发病率较低，相关基因突变结果多为个案报道，缺乏相应靶向药物治疗效果的研究。

2.3 免疫治疗

近年来以免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗或PD-L1单抗等）为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存。Shi等[30]检测51例ASC患者肿瘤组织中PDL-1表达情况，发现ASC患者PD-L1表达阳性率为39.22%，同期肺腺癌及鳞癌阳性率为别为13.53%、28.92%。PDL-1在鳞状成分中的表达高于腺状成分，鳞状成分中PD-L1表达与鳞癌相似，腺状成分中PD-L1表达与腺癌接近，研究还发现PD-L1表达与淋巴管浸润有关（P=0.016），而与性别、年龄、吸烟史、肿瘤大小、淋巴结转移、EGFR、KRAS、ALK突变无关。鉴于ASC的复杂性，对于存在EGFR突变且PD-L1过表达的情况下，建议予以EGFR-TKI和抗PD-1/PD-L1抗体以改善其治疗效果。近期一项关于ASC和肺腺癌PD-L1表达的研究[31]纳入73例腺癌、6例ASC，32.4%（31例）肺腺癌及全部ASC患者PD-L1表达阳性。6例ASC患者均为男性，其中5例年龄大于64岁，分别有1、2、2例处于I期、II期、III期，其中3例仅在鳞癌成分中表达，2例仅在腺癌成分中表达，表明ASC中PD-L1表达具有异质性，故建议临床医生及病理专家应检测ASC患者不同成分中PD-L1表达情况。

3 预后应影响因素

ASC患者的预后由患者的综合临床病理特征决定，现有的研究结果提示，年龄、肿瘤长径、TNM病理分期、病理亚型、手术、基因突变情况、EGFR-TKI治疗、辅助治疗、PS评分等都是重要的预后因素[5,7,8,11,13]。

4 小结

ASC同时具有肺腺癌及鳞癌的临床特征，但又有其自身的特点。ASC侵袭性强、恶性程度高、发生转移时间早、诊断困难、预后差，手术是治愈ASC唯一有效的方式，术后联合放化疗可提高生存率，靶向治疗及免疫治疗已经在部分患者身上取得成效。应根据患者的机体情况及分子生物学检测结果，采取综合治疗结合个体化治疗的原则。现阶段需加强对ASC诊断、分子分型、治疗方面的研究，改进治疗方案，减少复发及转移，最大程度地延长生存时间，提高ASC生存率，从而提高肺癌患者的总体生存率。