Prader-Willi 综合征治疗进展

郑逸翔,萸东兰,朱春江

（桂林医学院附属医院，广西 桂林）

Prader-Willi综合征（PWS）又称肌张力低下-智力障碍-性腺功能落后-肥胖综合征，其发病机理为15q11-q13位点上父原性染色体的表达异常。该病由Prader和Willi在1956年报道并命名， PWS患儿在不同的年龄阶表现出的症状具有较大的差异性。新生儿及婴儿期主要表现肌张力低下、喂养困难、生长迟缓等，随着年龄的增长，患儿可能出现食欲亢进、肥胖、智力落后、生殖器发育不全及认知行为异常等。PWS患儿主要遗传类型：65%～75%的患者存在父源15q11-q13区域缺失，20%～30%的患者是母源性单亲二倍体（Uniparental Disomy,UPD），约1%～3%的患者是印记区域基因功能缺陷[1]；还有极少数（<1%）的患儿是15号染色体平衡易位所致[2]。

近年来分子遗传学的快速发展，为PWS的诊断及分型提供了坚实的技术基础，但是关于PWS的治疗研究较少，尚无一定的治疗标准及方案。现就PWS的治疗进展作一综述。

1 药物治疗

1.1 催产素（Oxytocin，OXT）

OXT是一种神经肽，主要由下丘脑室旁核合成、分泌，储存在垂体后叶，经垂体后叶释放入血或扩散进入脑脊液，作用于神经细胞或外周器官[3]。既往OXT被用于促进分娩及预防产后子宫收缩乏力和产后出血，近年有研究表明OXT在食欲、情绪控制及社会交往等方面发挥重要作用[4]。

PWS患儿在新生儿期及婴儿期常表现为精神反应差、肌张力低下、喂养困难，早期若不采取积极的干预措施，患儿可因严重的营养不良而影响生长发育甚至死亡。PWS的动物模型之一为Magel2基因敲除小鼠[4],实验小鼠下丘脑区域OXT水平明显降低，其在生后出现吮吸无力及喂养困难，致死率高达50%，但是在实验小鼠出生后5小时内给予OXT单次注射，全部小鼠恢复吮吸功能,且小鼠经过OXT治疗后喂养效果较好[5]。因该动物模型类似PWS患儿早期表现出的吮吸困难，由此推断OXT缺乏可能与PWS患儿吮吸困难相关。Tauber等研究发现，对小于6月龄的PWS患儿短期鼻内滴入OXT 后使得88%患儿吸吮能力恢复至正常水平，且未观察到不良反应发生。除此之外，OXT治疗后的患儿面部表情、眼神接触及母婴关系明显改善[6]。5-11岁的PWS患儿予OXT治疗后可有明显的焦虑减轻[7]；有学者对7名患有PWS的成人行OXT或安慰剂治疗，发现行OXT治疗的受试者社交行为有所改善，包括对他人的信任增加及悲伤情绪减少[8]；但也有研究表明[9]，对12-29岁的PWS患者行OXT治疗后，患者的情绪激动、脾气暴躁表现无明显控制，且随着治疗剂量增加，患者较治疗前更易出现情绪失控表现。关于OXT在PWS的应用有较大的临床价值，OXT 的治疗能够较好改善PWS患儿不同年龄阶段出现的吮吸无力、喂养困难、情绪激动、社交困难症状，但对于OXT的使用时期、使用疗程及最佳剂量的选择有待进一步研究。

1.2 重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）

PWS患儿肌张力低下、运动发育迟缓、身材矮小、代谢异常等特点与生长激素缺乏症患者的表现类似，且PWS患儿中存在GH缺乏者占40%-100%[10]。早在1987年报道了rhGH用于4例PWS治疗并取得了的良好治疗效果，美国食品与药品管理局(FDA)于2000年批准将rhGH用于PWS的治疗[11-13]。近年来国内也开始尝试使用rhGH进行干预治疗[10]。虽然rhGH治疗PWS的疗效得到了一定肯定，但具体作用机制尚未明确。Grugni等[14]研究表明，生长激素/胰岛素样生长因子1(growth hormone/insulin-like growth factor 1，GH/IGF-1) 的定量和定性缺陷可见于大部分PWS患者，这明显提示GH缺乏，而rhGH的应用在一定程度上可改善患者的身高、运动发育及认知行为等。

Dibia Liz Pacoricona Alfaro等人[15]调查了2004年至2014年法国死亡的104例PWS患者，死亡患者中呼吸道原因所致占50%以上。曾有PWS患者使用rhGH治疗数月后出现死亡的报道，引发学者对于使用rhGH治疗PWS安全性的担忧，但报道的相关死亡的病例绝大部分合并肥胖或呼吸系统疾病[16]。也有报道指出PWS患者的病死率与是否使用rhGH治疗并无差别[17]，但是在开始应用rhGH治疗前，应对PWS患者进行多学科的综合评估，在开始治疗后密切监测有无不良反应，做好随访、评估工作。开始行rhGH治疗前需评估PWS患者的呼吸、心脏、内分泌、代谢功能及血液中IGF-1水平，排除重度肥胖(BMI>40 kg/m2)、严重阻塞性呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病、增生性或非增生性糖尿病视网膜病变及过敏反应[18]。值得一提的是部分PWS患者存在脊柱侧凸现象，青少年期明显加重，这可能与PWS患者的生长发育加速及异常的椎盘肌发育有关，随年龄不同，发生率为30%-80%，且不受rhGH治疗的影响，所以脊柱侧凸不是rhGH治疗的禁忌[19-20]，但需要定期行X线检查，必要时采取手术等干预措施，避免脊柱畸形的发生。

国内外研究表明，在PWS患儿4-6个月龄开始行rhGH治疗是有益的，有的患儿在3个月就开始治疗[21]。rhGH治疗PWS的初始年龄尚无统一标准，但在肥胖发生前、通常在2岁以前进行干预是必要的[10,22-23]。

2 综合治疗

PWS患儿早期吮吸困难、吞咽功能欠佳，而积极进行口腔运动治疗在一定程度上能够改善患儿的吮吸困难、吞咽功能欠佳表现。口腔运动治疗[24]通过刺激口腔内各肌群，使咀嚼、吞咽反射协调进行。若该疗法效果较差，患儿不能自主吮吸、吞咽，可予患儿胃管喂养。胃管喂养可跳过患儿的吮吸、吞咽环节，直接将奶汁送入胃内，刺激胃肠道的正常蠕动及胃肠激素的分泌，促进代谢产物的正常排出。但是患儿早期食管及胃粘膜屏障较为脆弱，长时间进行胃管喂养可导致食管、胃黏膜的损伤，可诱发胃食管反流，严重者导致吸入性肺炎甚至窒息。因此，在患儿病情允许下，对患儿进行口腔运动训练使患儿自主吮吸及吞咽具有重要意义。

随着年龄增长，PWS患儿逐渐由喂养困难向病态摄食过度，因此营养管理对PWS患儿十分重要，需要在PWS方面有丰富治疗经验的营养科医生定期指导。对患儿实施营养干预，要根据患儿的年龄、生长发育状态及摄食习惯的不同，对营养的摄入进行个体化的调整，确定及控制总热卡。PWS患儿早期喂养困难，生长迟缓，可适当地多给予一些热卡，生长迟缓时期结束后，热卡的计算应根据患儿的本身需求而改变。当贪吃阶段开始后，患儿通常在2-4岁体重增长迅速，家属需密切监护，避免患儿暴饮暴食。采取控制总热量的低脂饮食治疗，有助于控制PWS患儿的体重，改善血脂和血糖异常，而分餐和正餐间加餐有助于强化已有糖尿病患者餐后的血糖控制[25]。部分患儿,尤其是那些饮食及生活方式干预不足的儿童，可能出现严重肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停等并发症。因此必须使家庭成员认识到肥胖是影响健康的危险因素，不要过度依赖药物治疗。有研究发现，在青少年及成人PWS患者中(90%未使用rhGH治疗)，进行规律的体能训练和严格饮食控制可使患者的BMI下降[26]。一些体重控制不佳出现严重肥胖的患者行减肥手术，初期体重可下降，但不久出现体重反弹，且有肠吸收不良、感染、胃穿孔甚至死亡等不良反应发生，因此并不提倡减肥手术[27-28]。

部分PWS患儿生后可发现生殖器发育不良，男性患儿常见睾丸位置下降不良、隐睾及小阴茎。患儿可在6月龄内可采用人绒毛膜促性腺激素（human Chorionic Gonadotropin,hCG）和睾酮治疗，促进阴囊及阴茎发育，甚至使睾丸下降至阴囊正确位置[29]。若药物治疗效果不好，可由专科医生评估行手术治疗。

PWS患儿在治疗过程中还需做好随访工作，密切关注患儿的体格发育、精神神经状态，动态监测患儿的血生化、生长激素水平及骨龄等。

总之，PWS的发病率不是很低，随着临床诊疗水平的提高和分子遗传学技术发展，对PWS患儿的诊断已不是遥不可及。由于PWS是涉及多系统损害的遗传病，尽早对确诊患儿进行对症、支持及综合治疗，对改善患儿预后及提高生活质量有重要意义。