慢性肾脏病矿物质-骨异常的研究进展

杨宗娜，陈万欣

（承德医学院附属医院肾脏内科，河北 承德）

0 引言

我国成年人中慢性肾脏病患率高达10.8%[1]，其中终末期肾脏病（End stage renal disease，ESRD）发病率也有逐年升高趋势，伴随着ESRD患者的并发症也逐渐增多，其中慢性肾脏病矿物质-骨异常（CKD-MBD）就是一种非常多见的并发症，也是引起MHD患者高死亡率的重要原因之一。本文章就CKD-MBD的发病机制及相关治疗做一综述。

1 CKD-MBD 的定义

2009年KDIGO指南定义[2]：CKD-MBD 是指由于CKD 所致的矿物质与骨代谢异常综合征，可出现以下一项或多项临床表现:（1）钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D 代谢异常; （2）骨转化、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常;（3）血管或其他软组织钙化。

2 CKD-MBD 的发病机制

2.1 高磷血症

当肾小球滤过率降小于30 mL·min－ 1·1.73 m－ 2时，尿磷减少，体内磷续积，引起高磷血症。高磷血症可抑制肾脏1-α 羟化酶活性的表达，从而使骨化三醇不足[3]。高磷血症直接刺激甲状旁腺细胞，致使甲状旁腺结节性增生、PTH分泌增加，使骨代谢呈高转换状态，骨吸收大于骨形成，增加骨小梁周围纤维化[4]。高磷血症还可使进中层血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)向成骨样细胞表型的转换，促进血管平滑肌细胞凋亡，促进血管钙化[5]。有研究表明高血磷和持续升高的甲状旁腺激素（iPTH）水平均是MHD患者血管钙化、发生心血管事件和死亡的独立危险因素[6]。对于血磷需控制在稳定水平。60年代的含铝的磷结合剂增加铝中毒性脑病的发生，目前已较少应用；含钙的磷结合剂虽然能有效降低血磷，也增加了高钙血症和血管钙化的风险；目前新型不含钙磷结合剂（碳酸镧、思维拉姆、考来替兰、含铁磷结合剂等）的应用，有效避免了上述不良反应，由于价格昂贵和给患者带来便秘等胃肠道反应未全面普及，直至目前提出控制血磷的3D（Diet、Dialysis、Drug）综合治疗原则[7]，有效控制了血磷的升高。

2.2 Wnt /β-catenin 信号通路

骨髓间充质干细胞具有向成骨细胞和脂肪细胞分化的能力，目前认为Wnt/β-catenin 信号通路是调节转化能力的主要信号通路，该信号通路的活性主要取决于细胞质中活性β-catenin的含量。Wnt蛋白是一类富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，可在多种细胞中表达。研究表明至少存在8个Wnt蛋白（Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt4a、Wnt8、Wnt8b、Wnt9）)能够激活 β-catenin信号[8，9]。当肾脏功能受损时 , Wnt/β-catenin表 达 激 活 ，促 进骨髓间充质干细胞向成骨细胞系分化，并抑制成骨细胞凋亡，促进骨形成，还可以抑制破骨细胞分化和骨吸收[10]。

2.3 FGF23/α-Klotho

目前甲状旁腺、垂体及脉络丛、肾脏等部位是FGF-23已知的靶器官，其中肾脏是 FGF-23的主要靶器官。FGF-23通过肾-骨-甲状旁腺轴参与血磷及甲状旁腺激素的调解。研究发现在CKD早期血磷水平尚无明显变化时CKD患者FGF-23就较正常人升高2-3倍[11]。CKD患者血磷升高时刺激骨细胞分泌FGF-23，抑制肾脏及肠道对磷的吸收，从而降低血磷。同时FGF-23还能抑制甲状旁腺细胞增生，降低iPTH水平。研究表明[12,13,14]血FGF-23是CKD患者早期矿物质骨代谢紊乱的标志物，其升高早于血清磷、甲状旁腺激素和维生素D的异常，与左心室肥厚、动脉粥样硬化密切相关，也是CKD患者死亡的独立危险因素，同时也是近年国内外研究比较多的血管钙化因子。

2.4 维生素D 缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进

由于肾功能不全，肾脏1α-羟化酶活性下降1,25-(OH)D合成减少，导致血钙降低，且PTH/PTHrp受体水平的减低，使甲状旁腺激素升高。甲状旁腺分泌增加，与PTH/PTHrp受体结合可使细胞内钙离子减低，增加心肌收缩力，从而使心肌细胞增生、肥大[15]。甲状旁腺激素是由多个氨基酸组成的多肽，主要依靠血钙水平来合成和分泌。当低钙血症时，PTH释放入血后称为全长PTH（iPTH 1-84），其半衰期小于10分钟，因此血液中检测到的是长PTH及其裂解片段的混合物。目前临床上常用的是第二代检测方法，但因15-20或26-32位氨基酸可能与N端抗体结合，产生1-74PTH交叉反应导致检测的结果可能高于实际iPTH。iPTH主要使破骨细胞活化，溶骨增强，骨量减少，易发生骨质疏松，目前也有研究表明在血液透析患者PTH(7-84)可达50%，其可拮抗iPTH作用，使血钙降低，抑制骨转运。

MHD患者肾性骨病发生率约30%～50%[16]，严重影响了MDH患者生活质量。关于SHTP的治疗：（1）活性维生素D制剂：骨化三醇可直接抑制PTH合成及间接接上调PTH/PTHrP受体，使PTH减少，常用的药物有骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、度骨化醇等。（2）钙敏感受体激动剂：此类药物通过直接抑制甲状旁腺细胞增殖及PTH基因表达来降低PTH水平。代表药物：西那卡赛。活性维生素D或其类似物应首先用于低钙血症患者，钙敏感受体激动剂用于中度至重度血清钙水平升高和磷酸盐水平升高的SHPT患者。而新兴的依替卡肽可静脉用药，其疗效、安全性与西那卡赛相当，且改善了患者依从性，减少口服药物剂量。

3 不同浓度钙透析液CKD-MBD 患者的影响

3.1 不同浓度钙透析液对钙磷代谢的影响

维持内环境“钙平衡”有助于多种酶的活化、内源性凝血途径、心肌传导等的实现。对于MHD患者的“钙平衡”是指透析间期钙摄入与透析过程中钙转移的两者间的平衡状态。血液透析时，透析液钙离子为重要因素，患者血清离子钙和透析液钙的浓度差决定了钙的转移[17]。MHD患者约70%血磷控制浓度高于正常值，血磷浓度每升高0.323 mmoL /L，死亡相对危险度增加 6%，血磷的监测有助于判断MHD患者病情及预后[18,19]。大多数临床数据显示1.75mmoL/L（高钙透析液）易发生高钙血症，于2009年KDIGO指南建议更改1.25-1.5mmoL/L的浓度[20]，一直应用至今。有研究表明使用1.25mmoL/L透析液可损失血钙468 mg，而使用1.5mmoL/L透析液血钙的变化为 - 204～293 mg[21]。国外Holmar J等人研究表明单次应用1.25mmoL/L透析液对血钙无影响，但应用6个月、9个月可降低血钙浓度[22，23，24]，匡彬等研究结果与之相应[25，26]。长期应用[27，28，29]1.25mmoL/L发生低钙血症且明显升高了血磷，转换应用1.5mmoL/L和1.75mmoL/L后，血钙总水平较低钙透析液升高，血磷明显降低。但陈肖蕾[30]等人通过对应用1.25mmoL/L钙浓度透析液MHD患者血清钙和磷的水平进行1年随访，钙磷水平无明显影响，造成这种结果的原因可能是MHD患者饮食、应用钙剂不同、骨钙动员等。

3.2 透析液对甲状旁腺激素、肾性骨病的影响

研究[31,32]显示iPTH控制在150～300 ng /L之间患者死亡率明显下降，更低水平的iPTH具有更好的预后。应用1.75 mmoL/L钙浓度透析液血清钙离子升高，PTH 明显降低，而使用1.25 mmoL/L钙透析液钙内流增加，血钙减低，PTH升高[33,34,35]。SPTH患者多为高转运型骨病，建议应用较高浓度钙透析液（1.35～1.75mmoL/L），低iPTH低动力型骨病患者，若使用低钙（1.25mmoL/L）透析液，应适当应用含钙的磷结合剂剂量及维生素D类似物或增加维生素D类似物剂量，进而调节PTH[36],这一结果于国内外其它各研究相一致[37,38,39]，增加骨重吸收及骨转运率升高，并纠正部分患者的高钙血症。

3.3 透析液对心血管疾病的影响

在欧美及日本的300多个透析中心对25588例MHD患者进行的研究DOPPS（I、II、III期）研究显示，血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH均是MHD患者心血管事件的独立危险因素[40,41]。在我国60万MHD患者中，因钙磷代谢紊乱及心血管钙化导致死亡事件约44.2%[42]。维持钙磷代谢平衡是减少心血管事件发生的基础，透析液中钙离子的作用不可忽视。研究发现对于MHD合并难治性高血压患者应用低钙浓度透析液可有效降低血压[43,44]。颈动脉内 -中膜厚度（carotid intima- media thickness，CIMT）能早期反映心血管疾病情况，能有效地反映其他部位动脉硬化严重程度[45]。有研究[46，47]表明应用1.25mmoL/L透析液,测量颈动IMT厚度及颈动脉RI降低，P＜0.05，统计学有意义。Kim等对分别应用 1.75mmoL/L、1.5mmoL/L、1.25mmoL/L透析液 1182例患者随访，结果表明高钙组死亡率明显高于低钙、中钙组[48,49,50]。陈建军等人表明应用1.25mmoL/L透析液组透析后血清CRP、IL-6等炎症指标均较前下降[51]。以上研究表明，低钙透析液可以减少患者心肌及血管组织的钙化，降低血压，降低心血管事件的发生率。

4 小结

CKD-MBD是一种涉及肾脏、骨骼及血管钙化的临床综合征，维持性血液透析(MHD)是治疗终末期肾病最有效、普遍的方法之一。不同透析液钙浓度各有不足，对心脏结构和功能影响不同[52]，应加强对CKD-MBD的综合管理，透析液的选择做到个体化，当血清钙、磷、甲状旁腺激素指标均达标时，死亡风险最低，以提高患者的生存质量。