原发性弥漫性软脑膜胶质瘤病一例

刁东卫 罗忠伟 姚生 刘建国 夏德雨 郭起峰 戚晓昆

原发性弥漫性软脑膜胶质瘤病(primary diffuse leptomeningeal gliomatosis，PDLG)是一种罕见的致死性肿瘤，目前认为其是来自异位神经胶质细胞巢的肿瘤在脑脊髓膜广泛浸润，没有脑和脊髓实质原发肿瘤的证据。临床表现无特异性，通常表现为颅高压，酷似脑膜炎，大部分患者在尸检后确诊。目前国外文献报道90余例[1]，国内尚未见类似报道。本文报道1例PDLG患者，回顾分析其临床特点、脑脊液检查、影像及组织病理结果，以提高临床对该病的认识。

1 病例报告

患者女性，17岁，学生，主因“反复发作性头痛伴意识障碍5个月余”于2017年3月29日入作者医院。患者2016年10月18日出现阵发性头痛，搏动性，部位不固定，无发热及恶心、呕吐，10 d后头痛加重，伴频繁恶心、喷射性呕吐，同时伴腰臀部疼痛，15 d后出现全身乏力、嗜睡、间断说胡话、伴发热(T 38℃)，当地医院行脑电图、头颅CT、头颅MRI、血常规检查均未见异常。11月3日腰穿查脑脊液示：压力大于400 mmH2O，白细胞20×106/L，蛋白2.17 g/L，按“脑膜脑炎”给予更昔洛韦、头孢曲松治疗后头痛、呕吐症状好转。治疗7 d后头痛再次加重、嗜睡，后转入省级医院，11月10日再次腰穿复查脑脊液示：压力400 mmH2O，白细胞6×106/L，蛋白4.7 g/L，脑脊液带状疱疹病毒IgG阳性，寄生虫抗体检查均阴性，红细胞沉降率(ESR)7 mm/h，头颅MRI增强扫描(图1A、1B)示“脑内软脑膜强化稍明显”，遂按“结核性脑膜炎”予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗痨治疗。11月15日患者再次出现精神行为异常，烦躁不安，查体发现双侧瞳孔不等大，考虑“颅高压，静脉窦血栓可能”，遂行全脑血管造影术，结果未见明显异常，给予甘露醇降颅压治疗。11月18日复查腰穿：压力200 mmH2O，白细胞14×106/L，蛋白5.6 g/L，脑脊液免疫球蛋白921.0 ng/L(正常参考值范围4.8～586.0 ng/L)，IgG生成指数19.61(正常参考值范围0.30～0.70)，24 h CSF IgG合成率445.82(正常参考值范围-3.3～6.0)，寡克隆区带(OB)(-)，考虑“自身免疫性脑炎”，遂停抗结核治疗，给予丙种球蛋白20 g 1次/d静脉滴注治疗。次日患者突发呼吸困难、心脏骤停，予以心肺复苏、气管插管后生命体征恢复。继续应用丙种球蛋白20 g 1次/d共治疗5 d，并加用甲泼尼龙500 mg序贯减量冲击治疗，期间患者自觉头痛较前改善，意识清楚，但查体发现视力丧失，无光感。11月28日患者突然出现四肢全瘫，予氢化可的松静脉滴注300 mg /d 共7 d，患者上肢肌力恢复至2级。12月14日转入上级医院后查血清G试验：217.8 pg/mL(正常参考值范围<60 pg/mL)，行头颅CT示：“双侧侧脑室扩大，仍考虑颅内感染可能”，给予抗结核、抗真菌治疗，同时每日行腰穿脑脊液引流、脑脊液置换，持续治疗1周后腰穿查脑脊液压力仍持续偏高、蛋白无明显下降，继续抗真菌治疗2周，复查腰穿脑脊液压力、蛋白变化不大，遂排除真菌感染。12月30日脑脊液组织病理学检查发现异型细胞，考虑脑膜癌可能性大。

2017年1月3日患者陷入昏迷状态，给予侧脑室穿刺置管引流，术后患者意识恢复，头痛症状有改善。复查头、颈MRI(图1C、1D)：双侧侧脑室及三、四脑室扩张，颈段脊髓至脚间池、下丘脑、三脑室底部脑脊髓膜明显增厚、强化。腰骶MRI平扫+增强(图1G、1H)：圆锥表面软膜明显强化、增厚，马尾椎管内异常强化。为求明确诊断，3月29日就诊于作者医院。患者既往体健，久居河南，发病前未到过外地，无家族史。查体：意识清楚，言语含糊。双目失明，无光感，双侧视乳头水肿，边界不清；右侧瞳孔直径约3 mm，左侧瞳孔直径约5 mm，直接、间接对光反射迟钝，左眼外展不充分，四肢肌容量减少，双上肢肌力3级，双下肢肌力0级，四肢肌张力减弱，双侧膝跟腱反射消失，腹壁反射消失，双侧Chaddock征阳性，颈项强直，Kernig征阳性。实验室检查：白细胞计数升高(9.50×109/L)，中性粒细胞比例升高(81.6%)。尿便常规、肝肾功能大致正常，丙型肝炎、HIV病毒、梅毒等抗体均阴性，血清抗核抗体谱、甲状腺功能、肿瘤标志物均未见异常。血清及脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体：NMDAR、AMPA1、AMPA2、CASPR2、LGI1、GABABR抗体检查均阴性，血清及脑脊液水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性。C反应蛋白(CRP) 18.1 mg/L，ESR 46 mm/h。降钙素原0.166 ng/mL(正常参考值范围0～0.046 ng/mL)，血清G试验145.4 pg/mL，血清GM试验0.657(正常参考值范围<0.5)。

图1 患者头颅MRI表现：2016年11月12日头颅MRI增强扫描：轴位(A)示视神经膜轻度强化(图中箭头所示)，环池、脚间池脑膜增厚、强化，矢状位(B)示脑干腹侧、小脑脑膜增厚、强化；2017年3月2日头颅MRI增强扫描：轴位(C)示环池、脚间池、外侧裂脑膜轻度强化，侧脑室扩张，矢状位(D)示脑干及颈髓腹背侧、下丘脑、三脑室底部脑膜明显增厚强化，三、四脑室、侧脑室扩张；2017年4月13日头颅MRI增强扫描(E)可见脑膜增厚强化更明显，外侧裂脑膜明显强化，可见包裹囊样病变(图中箭头所示)。2017年1月13日腰骶部矢状位MRI未见明显异常(F)；2017年3月13日腰骶部矢状位(G)和轴位(H)MRI增强扫描示神经根增粗、强化

经作者医院华北地区神经系统疑难病例会诊中心专家讨论后考虑“弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤可能性大”，建议活检。遂于4月17日在作者医院神经外科行腰脊膜病变活检术，术中发现硬脊膜张力较高，切开硬膜，可见病变组织呈鱼肉状，与周围边界不清，血供丰富。组织病理显示：多形性的胶质细胞浸润生长，细胞核深染，不规则，大小不一，小血管增生(图1A、2B)，符合胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)。一步法免疫组化标记：肿瘤细胞GFAP(+++)，Olig-2(+++)，S100(+++)，P53(+++)，Vimentin(+)，BCL-2(+)，Nestin(+)，CD99(+)，TTF-1(-)，Syn(-)，Neu-N(-)，EMA(-)，CD34(-)，LCA(-)，CD3(-)，CD20(-)，Ki67标记指数约20%～40%。未进一步行基因学检测。根据2016年最新的WHO中枢神经系统肿瘤分类，病理诊断：胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)，未确定分类(NOs)，结合其广泛的软脑脊髓膜浸润，最终诊断：原发性弥漫性软脑膜胶质瘤病(PDLG)。

表1 患者历次腰穿查脑脊液表现

患者即开始接受替莫唑胺 200 mg/d 口服 5 d和贝伐珠单抗 200 mg入液静点1 d治疗，20 d后症状无明显改善，复查头颈MRI示软脊膜强化范围略减小，患者转回当地医院继续治疗。2017年6月(发病8个月后)随访患者症状无改善并出现严重的肺部感染，2017年7月患者突发呼吸心跳骤停，于当地医院抢救无效死亡。

2 讨论

PDLG是一种少见的致死性疾病，以脑脊髓膜弥漫性胶质细胞肿瘤浸润为特征，没有脑和脊髓实质原发肿瘤的证据。该病的确切发病机制目前仍有争议，认为可能起源于神经胶质巢的脑膜异位，Tauziede-Espariat等[1]从分子水平证明了PDLG与弥漫浸润的脑实质胶质瘤不同。COOPER等[2]发现该病在先天性神经系统发育异常的患者中发病率更高(25%)，并提出以下诊断标准：(1)脑膜肿瘤与脑实质无明显关系；(2)没有脑实质原发肿瘤的证据；(3)存在明显软脑膜胶质瘤浸润。

PDLG发病的中位年龄是34岁，1～80岁任何年龄均可发病，男性多见。起病迅速，前驱期短，进展性的病程是其显著的特点[3]。最常表现为颅内压增高的症状和体征，包括头痛、恶心、呕吐、痫性发作、视力下降、视乳头水肿、意识障碍[4]，其他神经系统症状还可有脑神经受累、假性脑膜炎、颈部疼痛，Zhu等[5]还曾报道一例首发脑室内出血的PDLG。该病早期脑脊髓MRI并无明显异常，随着疾病的进展，后期逐渐发展为脑积水、弥漫性脑脊髓膜增厚和强化，通常不会有脑和脊髓实质的受累。腰穿显示颅内压增高，脑脊液蛋白增高，可有白细胞增多，很少有红细胞[6]，葡萄糖正常或减少[7]。该病脑脊液细胞学检查通常是阴性的，与继发性脑膜胶质瘤病不同，文献报道24例PDLG患者中仅有1例脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞[8]。

本例患者为青年女性，亚急性起病，1个月左右病情达高峰，进展迅速。该患者突出表现为颅高压的症状，因临床表现无特异性，曾给予多种抗病毒、抗结核、抗真菌等治疗，症状均无明显改善。甘露醇及激素治疗可暂时减轻症状，考虑可能与其减轻脑水肿、降低颅内压作用有关，并且该患者最终接受了侧脑室穿刺置管引流以缓解颅高压。既往文献报道76%的PDLG患者入院时有视力下降或眼球活动受限[3]，此患者病程中出现视力丧失、左眼外展受限等表现，分析原因首先考虑颅内压增高，其次本患者MRI增强扫描可见到视神经膜的增厚强化(图A)，导致视神经受压，另外眼球运动神经和视神经的肿瘤直接浸润[9]也可能是潜在的致病因素。本患者早期头颅MRI平扫未发现异常，增强扫描可见基底池、桥脑、脑干腹侧、小脑脑膜轻度强化(图A、B)，3个月后复查显示脑膜强化范围及程度较前明显加重，基底池、脑干、颈髓腹背侧、下丘脑、小脑周围软膜均明显强化，形成“软膜铸型”，并且可见明显的脑积水改变(图C、D)，4个月后复查除原有脑膜强化较前加重，外侧裂脑膜新出现明显增厚强化，可见包裹囊样改变(图E)。首次腰骶MRI平扫亦未见明显病变(图F)，两个月后复查可见腰骶神经根明显增粗，软膜增厚、强化明显，轴位看似“莲藕征”(图G、H)。本例患者病变沿软膜浸润，逐渐加重，未累及脑和脊髓实质，这与既往大多数PDLG相关文献报道一致[6，9-10]。但检索文献亦发现极少数的PDLG患者并发脑实质病变，如Jiang等[11]报道1例左侧丘脑MRI T2WI高信号的PDLG患者，该病灶10个月内始终未强化，而周围软膜却呈明显的结节样强化，因此该文献作者推测左侧丘脑的实性病变为继发性。Yamasaki等[12]报道1例PDLG患者，发病2周后出现了左侧基底节区的急性脑梗死，组织活检发现脑血管周围明显的肿瘤增生，文献作者推测脑梗死继发于恶性肿瘤细胞的血管压迫。本例患者多次腰穿提示脑脊液蛋白持续偏高，最高达10.7 g/L，呈蛋白细胞分离表现，糖和氯呈下降趋势，与文献报道PDLG特点一致[6，9-10，13]。该患者共17次行腰穿查脑脊液，仅有1次脑脊液中发现肿瘤细胞阳性，因此，反复多次脑脊液细胞病理学检查是非常必要的，肿瘤细胞阴性不能排除该诊断。

图2 患者腰脊膜活检病理表现：HE染色示多形性胶质瘤细胞弥漫浸润(A)、血管内皮细胞高度增生(B图中箭头所示)；GFAP(+++)(C)，Olig-2抗体反应(+++)(D)，P53(+++)(E)，Ki67标记指数20%～40%(F)

该病的确诊主要依靠组织活检或尸检，但首次获得软脑膜阳性结果比较困难，如果怀疑PDLG，可在不同部位重复进行软脑膜活检。Ko等[14]报道一例尸检证实的PDLG患者，大体标本可见脑和脊髓的软膜由于灰色胶质组织浸润而变的增厚、不透明，脑神经和脊神经全部被肿瘤包绕。镜下可见成簇异型增生的多形性细胞，肿瘤细胞沿血管高度增生，有丝分裂活跃，微血管增生。免疫组化分析可显示野生型IDH-1，肿瘤细胞P53阳性。本例患者组织病理显示肿瘤细胞异型性大，内皮血管增生明显，符合胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)，Syn(-)，Neu-N(-)，P53(+++)，遗憾的是未进行IDH分子学检测。

PDLG需与感染性脑膜脑炎、自身免疫性脑炎、继发性脑膜胶质瘤病、脑膜癌病等鉴别。感染性脑膜脑炎明确病原体抗感染治疗有效，自身免疫性脑炎经激素及丙种球蛋白治疗效果显著，而PDLG患者经各种抗感染及免疫抑制治疗均无明显疗效；继发性脑膜胶质瘤病可发现脑实质原发肿瘤，PDLG通常无脑实质受累；脑膜癌病多发于中老年人，脑脊液细胞学检查阳性率较高；2016年WHO将分子生物学、分子遗传学纳入中枢神经系统肿瘤分类中，新确定了弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤(diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor，DLGNT)，该病临床及影像学表现与PDLG相似，组织学上肿瘤表现为单一透明胶质细胞，类似少突胶质细胞形态，但免疫组化有Syn表达，肿瘤级别相对较低，基因学上通常有BRAF突变，1p和/或19q缺失[15]。

PDLG预后较差，中位生存期4个月[16]。Ⅱ级胶质瘤的PDLG预后优于Ⅲ级胶质瘤和胶质母细胞瘤，但尽管是低级别的胶质瘤，84.5%的患者生存期不足2年[1]。因该病罕见，目前尚无统一的治疗原则，有少数个案报道替莫唑胺有效，Franceschi[17]曾报道1例PDLG替莫唑胺联合全身化疗获得部分缓解，Hansen等[18]报道1例PDLG接受低剂量放疗部分好转，生存期达22个月。该病主要治疗目的是缓解症状、延长患者生命。脑室腹腔引流可缓解颅高压，但有报道1例PDLG在脑室腹腔引流后出现大量腹水和腹膜前肿块，CT引导下腹膜穿刺证实为脑室腹腔分流相关的PDLG腹膜扩散[19]。尽管积极治疗，PDLG患者多死于肺部感染、呼吸衰竭。

综上，PDLG没有特异性表现，单纯依靠临床和影像学表现很容易误诊，半数以上患者曾经接受抗结核治疗。对于表现为颅高压且进行性加重的患者，各种感染、自身免疫、血管性疾病均不支持时要注意肿瘤，特别是原发的中枢神经系统肿瘤，而对于影像上有弥漫性脑脊髓膜增厚和强化，尤其是腰骶部明显强化、神经根增粗，脑脊液有蛋白细胞分离、糖和氯降低的患者，不能明确脑膜感染病变时，尽管试验性抗感染治疗轻微缓解症状，也应高度警惕PDLG，尽早活检以明确诊断。