食管癌光动力治疗临床应用专家共识

中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会

光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)是恶性肿瘤治疗的一种新方法，在临床应用中已取得了许多成果，具有独特的不可替代的优势，而且与手术、放疗和化疗等肿瘤的传统治疗方法有良好的增敏协同作用。其机制是：光敏剂在机体组织内注射后，经过一段时间循环后，在肿瘤组织内选择性富集，此时对肿瘤局部予以一定波长的激光照射，激发氧分子，从而产生活性单线态氧和自由基，破坏肿瘤细胞，引起肿瘤组织的坏死，进而达到治疗肿瘤的目的[1]。

决定PDT组织选择性的两大要素：激光照射时间窗和特定波长的激光。①激光照射时间窗选择：选择光敏剂在肿瘤组织内浓度相对较高，而在正常组织内浓度相对较低的时段；②激光波长的选择：选择630 nm的激光进行照射。因此，PDT对正常组织损害小，毒副反应少，可重复治疗。

PDT还可联合手术治疗，消灭隐性肿瘤病灶，从而提高疗效。对于面部、皮肤、外阴等器官，具有保护容貌和重要器官功能的作用。因其具有较好的组织选择性、高效、低毒的优点，对于高龄或不能耐受手术、放疗及化疗的患者尤其适用[2]。在食管、支气管、膀胱等腔内肿瘤的治疗中均取得了较好疗效，已在欧美等国的权威机构获得批准[3]；在肝脏、肺(周围型肺癌或转移瘤)、脑、乳腺等部位实体瘤中，国内有报道利用组织间照射的方法，同样取得了良好的疗效[4]。随着技术的发展，新型光动力设备及光敏剂，如纳米光敏剂的应用，PDT取得了更大的发展空间[5]。PDT已经成为肿瘤治疗的重要手段之一[6]，在食管癌和贲门癌的治疗中均取得了较好的效果，对此国内外学者进行了报道[7-10]。 Yoon等[11]对20例食管癌吞咽困难的患者(9例Ⅳ级吞咽困难)进行研究，PDT 4 周后，90%患者吞咽困难评分显著改善，从(2.75±0.91)分提高到(1.05±0.83)分(P<0.05)，这些病例的中位生存期为(7.0±0.6)个月，其中1例长期存活。Hatogai等[12]回顾性研究了1998年至2008年肿瘤局限于T2内行同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CRT)局部治疗失败的113例食管鳞癌患者，接受PDT治疗后，完全缓解率为58.4%，术后5 a无进展生存率(progression free survival，PFS)和总生存率(overall survival，OS)分别为22.1%和35.9%。Moghissi等[13]对PDT在102例食管早癌患者进行研究，发现平均生存期为60.5个月。对此国内外学者进行的一些研究认为，不能内镜下切除的早期食管癌应考虑内镜下PDT[14-17]。

综上所述，对于早期食管癌，内镜下PDT能达到治愈的临床疗效；对于中晚期食管癌，内镜下PDT能达到缓解梗阻、控制病情和延长生命的目的，是一种安全、有效的姑息治疗方法。但目前PDT用于食管癌的临床循证医学数据非常有限，主要来自个案报道或系列病例研究，缺乏临床诊疗共识。中国抗癌协会光动力专业委员会特邀请本领域的专家，组成专家委员会，通过检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方全文数据库等，根据国际研究最新进展、中国实际经验和研究积累等制定专家共识草案，经专家委员会多轮讨论修改与投票后达成共识意见。

1 修订原则

在循证医学原则指导下，参考国际规范，结合国情、可操作性和新研究数据进行修订。专家投票意见分为①～⑤级：①完全同意；②同意，有保留意见；③意见未定；④反对；⑤完全反对。投表决意见②～⑤者需说明理由，以及如何改进声明；表决意见①+②>80%属于达成共识。

2 适应证

2.1 根治性治疗适应证

根治性光动力治疗是指经光动力治疗后病变完全缓解的一种治疗方法。适应证：①食管癌的癌前病变，如：食管黏膜上皮内瘤变；②早期食管癌T1N0M0患者；③手术或放疗后局部复发的，或者经过内镜下微创治疗后局部复发的表浅肿瘤。

2.2 姑息治疗适应证[18-19]

姑息性光动力治疗是指经光动力治疗后改善患者生存质量的一种治疗方法。适应证：①不适宜手术、放化疗的患者及老年食管癌患者；②放化疗后或术后肿瘤复发食管梗阻者。

3 禁忌证

①对光敏剂过敏患者；②患有严重或未控制的心血管疾病及肺部疾病，或各种原因导致的生命体征不平稳者；③明显的凝血功能障碍者；④原有血卟啉病或伴随其他因光照而加重的疾病，如系统性红斑狼疮、皮肌炎等；⑤食管癌合并食管静脉曲张者;⑥食管癌合并食管气管瘘或食管纵隔瘘者；⑦溃疡型病灶并出血或估计病灶坏死后容易发生穿孔者；⑧超声内镜检查显示肿瘤侵犯食管全层，PDT后可能发生食管瘘者；⑨存在眼部疾病，近1个月内需要接受眼科灯光检查的患者；⑩计划在30 d内行手术治疗者；孕妇及哺乳期妇女慎用。

4 术前检查与准备

4.1 医生的要求

实施PDT的医生必须取得我国执业医师资格证，经过光动力治疗专业培训，熟悉光学剂量参数设置和计算，熟练掌握内镜操作技术。行PDT前必须熟知PDT使用的光敏剂与激光装置的说明，在PDT治疗过程中一定要注意佩戴防护眼镜以保护眼睛。

4.2 常规术前检查与准备

4.2.1 临床资料①内镜检查：2周以内的胃镜检查，必要时行染色及放大，有条件者最好行超声内镜检查，明确肿瘤部位、大小、形态、梗阻情况及肿瘤浸润深度等。②影像学检查：钡餐造影：内镜不能通过的病灶，需要做钡餐造影以明确肿瘤长度、梗阻程度及是否有食管瘘等，尤其是局部晚期食管癌无法正常进食者；CT或MRI检查：有助于了解肿瘤分期和治疗靶病灶的侵犯范围、深度、毗邻脏器的关系和淋巴结转移情况等；骨扫描检查：明确全身有无骨转移，必要时行全身PET-CT检查。③实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物等。④功能检查：心电图、超声心动图、肺功能检查等。

4.2.2 手术室配备急救物品心电监护设备，吸氧、吸痰装置，备有简易呼吸球囊等。

4.3 光动力设备调试

激光操作者需要得到医院或上级单位的授权。在每次注射光敏剂前，务必进行常规检查(外观检查、运行检查)，并对激光硬件设备、光纤和配套附件等进行检查。光动力激光治疗前一定要先测试设备，以免治疗时开机仪器失灵或激光输出参数未能达到治疗标准而无法进行正常的激光照射治疗，导致注射过光敏剂的患者错失最佳光动力治疗激发照射时间。以雷迈科技PDT630-A型半导体激光光动力治疗仪(PDT630-A，雷迈科技)为例，连接相应的光纤、脚踏和安全联锁开关，接通电源，插入钥匙，正常开机，仪器自检。自检完成后设置治疗照射功率、时间和指示光，将光纤末端插入功率探测窗口检测激光实际输出功率。激光治疗仪调试完毕后待机使用。

4.4 光敏剂滴注

4.4.1 喜泊分(血卟啉注射液，0 ℃以下保存)用药前将冰冻药品置室温避光融化，取原液在患者前臂做皮肤划痕试验，观察15 min，皮试如无红肿硬结等过敏现象，则按照2～5 mg·kg-1的剂量加入250 mL生理盐水中，在1 h内滴注完毕，滴注过程中严密观察患者生命体征。滴注结束后48～72 h，进行激光治疗。光敏剂输注过程中要注意避光。

4.4.2 Photofrin(冻干粉剂，低温避光保存)按照2 mg·kg-1的剂量加入到5%葡萄糖溶液中，按2.5 mg·mL-1比例浓度配制溶液，并在1 h内滴注完毕，滴注过程中严密观察患者的血压、脉搏，个别患者可能出现血压偏低现象。滴注结束后48 h对肿瘤部位行激光照射治疗，72～96 h内行第二次激光照射治疗。光敏剂输注过程中要注意避光。

4.5 胃镜等检查设备准备

食管癌光动力治疗应在胃镜直视下完成，照射治疗前检查胃镜主机是否正常运行，胃镜的送水、送气及吸引功能是否正常。

4.6 患者准备

4.6.1 常规准备患者治疗前需禁食水8～12 h。治疗前30 min，皮下注射阿托品0.5 mg以减少分泌物。对于有老年病，如高血压和心脏病的患者，或精神高度紧张者，建议静脉麻醉。建立静脉通路，心电监护仪监测生命体征。治疗前对患者常规行胃镜检查，以明确肿瘤范围和大小，制订相应的光动力治疗计划，确定治疗方案。

4.6.2 签署知情同意书告知患者及其家属PDT的优缺点及可替代的治疗方案，详细告知治疗的整个过程、术中及术后的风险及并发症。征求患者及家属的知情同意。

4.6.3 避光宣教告知患者需要避光的时间和方法[20-21]。①第1周：患者的皮肤和眼睛对紫外线十分敏感，需采取严格避光措施，需留在暗室内，暗室内可使用一个60 W以下的黄炽灯泡的台灯，佩戴墨镜，在确保安全距离2 m以上时，可适当观看电视，限制使用电脑和手机。②第2周：患者眼睛对明亮的光线仍十分敏感，仍需继续佩戴墨镜，皮肤对光线也是敏感的，仍需避免直接暴露于阳光下，但本周药物处于代谢过程中，需逐渐增加室内光线照射亮度，直至恢复至正常室内照明状态。本周在确保安全距离2 m以上时，可适当观看电视，仍限制使用电脑和手机。③第3～4周：患者皮肤对光线还有一定敏感性，需避免强烈阳光直射和室内强光照明，患者可以在夜晚外出活动，如必须白天去户外，建议其阴天出行，或避开光线最强时段，戴上墨镜(<4%透光率)、手套、宽边帽、长袖衬衫、长裤和袜子。尽管普通室内光线无害，但天窗直接照射的光线也应避免，需挂窗帘或躲在阴影内。④30 d后：患者需进行光敏感试验，可将手放在一个有直径2 cm洞的纸袋内，阳光下照射10 min，如果在24 h内出现皮肤肿胀、发红或水疱，则应继续避光2周后，再重新进行测试；如果在24 h内皮肤无上述反应，可逐渐恢复接触阳光。可尝试第一天暴露于阳光下15 min，如无异常反应，可逐步增加暴露时间。初期建议避开阳光最强时段(10：00～14：00)，3个月内禁止日光浴及眼部检查。

5 操作步骤

激光光敏剂产生光动力作用的强度由能量密度决定，能量密度(J·cm-2)=功率密度(W·cm-2)×照射时间(s)。治疗时应根据患者的目标病灶调节输出功率，并由激光功率计检测光输出端的实际输出功率(W)。

5.1 根治性PDT

早期食管癌和癌前病变进行PDT的目的是达到完全缓解，以保留正常食管的完整性，从而避免手术和放疗的创伤及副作用。患者行胃镜检查，取左侧卧位，咽部麻醉后插入胃镜，观察食管腔内情况，必要时辅以NBI或内镜下染色以确定病变的位置和大小，由活检孔插入柱状光纤，照射时尽量使光纤贴近病变位置，根据病变的范围采用不同的柱状光纤(弥散端长度2.5～4.0 cm)，照射范围需超过病灶边缘0.5 cm，使其充分覆盖病灶。治疗结束后观察有无活动性出血及其他异常，如无异常则退镜。术后监测生命体征，常规应用抗生素及激素减轻炎症反应5～7 d[6]。功率密度为200～250 mW·cm-2，照射时间为750～1 200 s，能量密度为150～300 J·cm-2，可根据肿瘤范围适当补充照射剂量。

5.2 姑息性PDT

中晚期食管癌PDT的目的是缓解梗阻、控制病情和延长生命，可以按照如下操作进行。

5.2.1 激光初次照射患者常规行胃镜检查，取左侧卧位，咽部麻醉后插入胃镜，观察食管腔内情况，确定病变的部位和大小，若食管管腔狭窄致胃镜不能通过，先行探条或球囊适当扩张[6]，或更换超细胃镜，将病变置于视野中央，由活检孔插入柱状光纤，使光纤尽量贴近病变位置进行照射，根据病变的范围采用不同的柱状光纤(弥散端长度2.5～4.0 cm)，照射范围需超过病灶边缘0.5 cm，使其充分覆盖病灶。治疗结束后观察有无活动性出血及其他异常，如无异常则退镜。术后监测生命体征，常规应用抗生素及激素减轻炎症反应5～7 d[6]。照射光剂量为300～400 mW·cm-2，照射时间为750～1 200 s，柱状光纤设定能量密度为225～480 J·cm-2。

5.2.2 复照初次激光照射后，24 h需进行复照者，复照前需清除坏死组织，坏死组织的清除对于光动力治疗的临床疗效极为重要。复照要根据肿瘤大小和部位的不同而确定照射剂量，根据具体病灶情况适当降低或升高。

6 疗效评价

参考肿瘤光动力治疗疗效评价标准2014共识-食管癌(第一版)[22]。

6.1 早期食管癌和癌前病变的PDT疗效评价

以内镜及病理为主，辅助超声内镜，通过测量肿瘤浸润的深度进行判断，疗效评价标准中仅设完全缓解(complete response，CR)和疾病进展(progression disease，PD)，CR为活检均阴性，PD为任意一点活检阳性。

6.2 中晚期食管癌姑息治疗PDT近期疗效评价

以实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST标准)为基础[23](见附录1)，内镜下测量管腔直径和稀钡造影综合判断肿瘤大小和管腔狭窄的最小直径，也可以辅助超声内镜、吞咽指数进行判定。内镜可通过的中、晚期食管癌以内镜下测量管腔狭窄段最小直径作为评价指标，不需要吞咽困难评分作为辅助评价指标。内镜无法通过的中、晚期食管癌狭窄段最小直径的测量，以内镜下测量或食管造影测量管腔最小直径作为主要评价指标，以食管癌吞咽困难评分标准(Stooler吞咽困难分级)作为辅助评价指标[22-23](见附录2)。食管癌姑息治疗PDT近期疗效评价观察时间为：治疗后4周；重复治疗时间为8～12周；评价标准中仅设部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)、PD，不设CR。

具体判定标准如下：①治疗前后分别测量狭窄段最小直径，PR为治疗后最小直径增加≥30%；PD为治疗后最小直径缩小≤20%；SD为治疗后最小直径变化在PR和PD两者之间(内镜下观察食管腔直径方法：以活检钳为参照标准，充分充气后30～60 s内，通过活检钳测量狭窄直径；食管造影中的硫酸钡浓度以2 g·mL-1为标准，如果怀疑伴有食管瘘，可用碘造影代替)。②治疗前后记录吞咽困难评分，PR为治疗后评分降低≥1分；PD为治疗后评分增加≥1分；SD为治疗后评分变化在PR和PD两者之间。

7 术中与术后并发症及其防治

PDT术中及术后并发症的发生，与病灶大小、形态、所在部位及其与周边组织器官的解剖关系密切相关，并且与PDT参数设置、肿瘤坏死组织清除方法等有关。在进行PDT前，应充分评估患者一般情况、局部肿瘤情况，制定相应的方案以达到最大治疗效果，从而将风险降至最低。

7.1 光过敏反应

光过敏反应发生率5%～28%。临床主要表现为皮肤被紫外线照射后出现的暴露部位晒伤样改变，如红斑、丘疹、风团，伴有瘙痒或灼痛，重者可能出现糜烂、渗出、水疱等，后期可能出现色素沉着。对患者进行避光宣教尤为重要，是整个治疗中不可或缺的一部分。一旦发生光过敏反应，应立即避开阳光，冷水湿敷发热红肿的部位，不必紧张，轻症患者可自行缓解；对于出现皮疹者，可口服抗过敏药物，局部涂抹含激素类的药膏；对于明显肿胀、出现水疱者，为严重的光毒性反应，需静脉使用激素类药物、口服抗过敏药，避免接触阳光。

7.2 胸骨后疼痛

胸骨后疼痛为食管癌PDT的常见并发症，30%～40%的患者术后出现胸骨后疼痛。疼痛的原因早期是治疗区域组织反应性充血水肿，后期则可能是肿瘤组织坏死脱落后合并感染所致。对面积比较大的病灶，PDT后常规给予皮质醇激素以减轻水肿反应。止痛药物可根据患者疼痛数字评价量表(numerical rating scal，NRS)评分给予不同阶梯的镇痛药物。

7.3 发热

常为低热，与肿瘤组织坏死引起的全身炎症反应有关，一般无需特殊处理，必要时给予对症处理，如物理降温、口服解热镇痛药等。若发热持续不退，则应考虑是否合并感染，查血常规等实验室指标，必要时使用抗生素治疗。

7.4 穿孔与食管瘘

穿孔与食管瘘为PDT最为严重的并发症之一，在消化道肿瘤中，以食管癌最为多见。当肿瘤侵犯食管壁全层时，易导致肿瘤组织完全坏死脱落，发生穿孔，术前需明确肿瘤的侵犯深度及其毗邻关系。在激光照射后密切观察该不良反应的发生情况，一旦发生穿孔，立即禁食水，建立全胃肠外静脉营养，予以抗感染治疗，必要时可以考虑放置食管覆膜支架、放置胃肠营养管或经皮胃(空肠)造瘘。

7.5 出血

在PDT后，伴随肿瘤的变性坏死过程而并发的血性渗出为正常现象，因肿瘤侵犯大血管，PDT可能会导致大血管破裂，需谨慎。一旦出血，需密切监测生命体征，采取侧卧位，保持呼吸道通畅，建立有效的静脉输液通道，使用止血药物，如注射用血凝酶等，可采取内镜止血或介入止血治疗等，必要时手术。

7.6 食管瘢痕狭窄

食管癌行PDT后局部瘢痕狭窄的发生率较高，目前认为与PDT治疗后组织损伤引起炎症反应，继而局部发生纤维化有关。多次光动力治疗及既往接受放疗、化疗者发生率增加。根据患者具体情况，可行食管扩张术或放置食管支架缓解狭窄症状。

7.7 其他

食管中下段与心脏相邻，管壁薄、透光性好。该部位进行光动力治疗时，激光可波及心脏及其包膜，可能导致患者心律失常、心功能衰竭、心包积液等并发症。此并发症罕见，术前应评估心功能，告知患者及家属可能的风险与意外。一旦出现有临床意义的心律失常和/或心力衰竭，应立即停止治疗，密切心电监测和床边心电图检查，积极对症治疗，请心内科会诊。如果出现心包积液等，密切观察，积极治疗，必要时行心包穿刺引流。

8 PDT与其他疗法联合应用

8.1 PDT与放疗

PDT与放疗联合具有协同作用，对于放疗后局部未完全缓解或局部复发的患者，8～12周后可考虑行PDT，可以显著提高CR和 OS。对于放化疗失败的患者，PDT作为一种补救性治疗，是临床一种很好的治疗方案[24]。对于ECOG(eastern cooperative oncology group, ECOG)评分≥2，不能耐受手术、放疗或高龄患者，PDT可作局部治疗的首选治疗方法之一[25-26]。

8.2 PDT与化疗

PDT与化疗联合能显著提高疗效，具有协同作用。作用机理：①肿瘤细胞对光动力疗法致敏；②干扰幸存肿瘤或基质细胞中光动力效应所引起的细胞保护性分子反应。PDT的显著特点是微创性和选择毒性，但与化疗联合使用会带来非选择毒性。肿瘤的乏氧是影响化疗及光动力疗效的原因之一，纳米光敏剂及新型光敏剂的问世有望克服这一难题[27-29]。

8.3 光动力治疗与其他药物的联合作用

尽管PDT与化疗或放疗相比具有副作用低及耐药性低和良好的组织选择性等优点，但与光敏剂(photosensitiser，PS)相关的一些限制阻止了PDT在肿瘤领域的广泛应用。Li等[30]研究发现双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)通过抑制NF-κB/HIF-1α/VEGF通路，对PDT具有协同作用，明显提高肿瘤细胞的敏感性。二甲双胍是一种有效的降糖药，可以改善肿瘤的氧合，提高缺氧引起的光动力治疗效率[31]。Jenni等[32]通过细胞研究表明，叶酸能提高PS靶向性，30 min照射后80%的细胞死亡，光毒性是非靶向PS的4倍。相信随着新光敏剂酞菁锌(zinc phthalocyanine，ZnPc)[33]、卟啉钠[34-35]、四苯基细菌叶绿素(tetraphenyl bacteriochlorin，TCTB)[36]的研究在临床中的应用，PDT将成为肿瘤治疗的重要方法。

8.4 PDT与免疫治疗

PDT除可通过活性氧直接杀伤肿瘤细胞外，还可诱导多种抗肿瘤作用。特别是PDT后肿瘤细胞的大量死亡引发免疫应答，包括免疫效应细胞的重新分布和激活、细胞因子的表达和分泌、记忆T淋巴细胞的转化。免疫检查点阻断治疗可增强抗肿瘤作用[37]。

8.4.1 PDT与树突状细胞肿瘤免疫治疗(cancer immunotherapy，CIT)成功的一个关键因素是树突状细胞(dendritic cells，DC)抗原表达的程度。树突状细胞吞噬肿瘤部位的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens，TAA)，并迁移到肿瘤引流淋巴结，激活T细胞[38]。Liu 等[39]利用肿瘤和树突状细胞融合获得的混合细胞的细胞膜(cytomembranes，FMs)与母癌细胞具有相同的肿瘤自定位特性。在双侧荷瘤小鼠模型中，FMs包覆纳米热敏剂可引起持久的免疫反应，抑制原发肿瘤在纳米热敏剂诱导的PDT后的复发。

8.4.2 PDT与PD-L1/PD-1PDT损伤血管内皮细胞，改变肿瘤微环境的免疫状态，提高免疫检查点的抑制效果。PDT能够显著提高PD-L1/PD-1对血管生成的抑制作用，通过产生局部和全身的抗肿瘤反应来消除原发性肿瘤和播散性转移[40]。综上为光动力在免疫治疗的联合应用提供理论依据。

免责声明：本共识基于现有研究结果制定，临床遇有特殊情况时可不必完全参照。

主要执笔者：

高社干(河南科技大学第一附属医院)

董彩红(河南科技大学第一附属医院)

单探幽(河南科技大学第一附属医院)

参与共识起草专家名单(以姓氏笔画为序)：

王昌惠(上海市第十人民医院)

王秀丽(上海市皮肤病医院)

王洪武(应急总医院)

王新帅(河南科技大学第一附属医院)

牛洪欣(山东省肿瘤医院)

白 冲(海军军医大学附属长海医院)

龙 发(中国科学院大学深圳医院)

张华平(福建医科大学附属第二医院)

张梦曦(河南科技大学第一附属医院)

任 婧(河南科技大学第一附属医院)

吕莉萍(安徽省胸科医院)

孙加源(上海市胸科医院)

陈良安(解放军总医院第一医学中心)

李 强(同济大学附属东方医院)

李长岭(中国医学科学院肿瘤医院)

李王平(空军军医大学唐都医院)

李黎波(南方医科大学中西医结合医院)

宋小莲(上海市第十人民医院)

邹 珩(应急总医院)

周红梅(广东医科大学附属中山医院)

周 炎(安徽医科大学)

林存智(青岛大学附属医院)

林殿杰(山东省立医院)

杨华平(湖南湘雅医院)

郑颖娟(郑州大学第一附属医院)

范惠珍(宜春市人民医院)

胡成平(湖南湘雅医院)

胡韶山(哈尔滨医科大学附属第二医院)

顾 兴(空军军医大学唐都医院)

顾 瑛(解放军总医院第一医学中心)

徐 锋(沧州市人民医院)

郭述良(重庆医科大学第一附属医院)

袁小志(河南科技大学第一附属医院)

曹 彬(青岛大学附属医院)

曾奕明(福建医科大学附属第二医院)

赖国祥(联勤保障部队第九〇〇医院)

附录1.实体肿瘤的疗效评价标准RECIST指南(版本1.1)

缓解标准：靶病灶的评价。

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，所有病理学淋巴结(无论是靶淋巴结或者非靶淋巴结)的短轴直径都必须降到10 mm以下。

部分缓解(PR)：以基线直径总和为参考值，靶病灶的直径总和至少减少30%。

疾病进展(PD)：以研究中最小直径总和为参考值(该值可包括基线直径总和)，靶病灶的直径总和至少增加了20%。

疾病稳定(SD)：靶病灶减少值不足以达到部分缓解，且增加值不足以达到疾病进展的状态。

附录2.Stooler吞咽困难分级

0级：无症状、能进各种食物；

Ⅰ级：偶尔发生困难，能进饮食；

Ⅱ级：能进半流质饮食；

Ⅲ级：仅能进流质饮食；

Ⅳ级：不能进食，水也不能咽下。