中医药治疗食管癌的研究进展

郑玉玲，陈玉龙

食管癌是全球第八大常见恶性肿瘤，死亡率在全球排行第六位[1]。我国是食管癌的高发地区之一，其发病风险以林州市为最，在发病类型上多为食管鳞癌[2]。其发病原因尚不明确，包括饮食习惯及膳食结构、环境、抽烟、饮酒、遗传、睡眠时间等多个复杂因素[1,3]。本病的主要治疗手段是手术及放化疗，但由于食管癌患者一经发现大多处于中晚期，已经不适合手术治疗，因此放化疗在治疗中处于十分重要的地位。但是，机体在放化疗过程中容易产生耐药，往往也伴随消化系统、肝肾功能等一系列毒副作用[4]。中医药在降低放化疗毒副作用方面有一定优势[5]。本文就中医药对食管癌的治疗研究做一综述，以期对食管癌的中医治疗进行全面的认识。

1 中医学对食管癌的理论认识

食管癌属于中医学“噎膈”范畴[6]，首见于《黄帝内经》，属“风、痨、鼓、膈”四大顽症之一。《内经》中关于本病有“膈塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也”，“三阳结谓之膈”等相关论述[7-8]。后世医家论著，如《诸病源候论》《脾胃论》《医学入门》《临证指南医案》《医学心悟》等，对本病的临床症状及病因病机等方面均有所论述，总结起来病因主要包括七情、年老体衰、过热饮食、饮酒、他病转化等，病机涵盖了“热结、气郁、痰凝、血瘀”等方面，补充了前人对本病的认识，也为后世的诊治提供了参考。

现代医家继承中医典籍中的思想理论，结合现代的临床实践，对本病有了更深入、更具体的认识。在病因方面，林丽珠认为，食管癌发病的主要原因为情志、酒食、肾虚[9]。还有医家在食管癌的认识中引入了“毒”的理念，如周仲英认为“癌毒”是食管癌的根本致病因素，“癌毒”又分为“结毒”和“流毒”，“结毒”是痰、瘀等病理产物互相胶结，形成原发灶；“流毒”是“癌毒”随机体的经络气血向全身其他各处转移，是形成转移灶的重要原因，这与现代医学中肿瘤转移的理论相关联[10]。在病机方面多认为该病为本虚标实，如刘俊保认为食管癌病机为本虚标实，本虚贯穿疾病全程[11]。徐荷芬则认为食管癌的发病正虚(津气亏损)为其根本原因，病理产物(痰凝、瘀血等)是其外在条件[12]。在病位上刘华为则认为本病虽位于食管，但属胃之上端，其功能也归属于脾胃[13]。

在证候方面，相关研究发现，食管癌常见的证型有痰气交阻型、气虚阳微型、痰瘀互结型、气滞血瘀型和脾虚气滞型，占67.7%[14]。食管癌的病变关系分为实性、虚性和虚实夹杂三类，实性包括痰瘀互结、毒火热互结、湿食互生；虚性包括阳虚和气虚互存；虚实夹杂包括津亏血燥互结，气滞和血虚互存[15]。孙明坤等基于107例食管癌住院病例的研究表明，化疗前后的证型存在差别，化疗前各证型出现频次从多到少分别为：痰气阻膈、瘀血阻膈、阴虚热结、脾胃虚弱、气虚阳微，化疗后分别为脾胃虚弱、瘀血阻膈、痰气阻膈、气虚阳微、阴虚热结[16]。而王瑞的研究表明，化疗前男性以血瘀痰滞出现最多，女性以痰气交阻及血瘀痰滞较常见，化疗后均以阴虚内热为众[17]。手术及食管支架对患者的证型演变也有影响。有报道，原发性食管癌患者的证型以脾气亏虚证、肝胃不和证、气阴两虚证、痰气交阻证4种多见，经手术及食管支架进行治疗的患者以脾气亏虚为主，未经手术及食管支架手段治疗的以痰气交阻更为常见[18]。

在治疗方面，多审证求机、辨证治疗、病证结合为主，又各具特色。如刘俊保认为治疗该病应注重培补元气、健脾疏肝[11]；齐元富在治疗食管癌时注重辨证论治，但又不拘泥于现有的几种证型，认为本病复杂多变，应根据临床实际情况灵活施治[19]。沈舒文认为在治疗食管癌时应注重降胃，降胃应以润为降，并且在临床上运用润降对食管癌进行治疗也能取得很好的疗效[20]。徐荷芬则主张治疗时应局部与整体辨证相结合，力求早治防变[12]。林丽珠认为治疗时应病证结合，分清标本虚实，用药时还要注意配伍有抗肿瘤功效的中草药[9]。黎月恒主张应分段进行食管癌的治疗，在术前阶段当以攻邪为主，方用四物消瘰汤加减；术后阶段当以扶正为要，方用八珍汤加减；对于术后并发症应以化瘀解毒为主，方用六君子汤合半夏厚朴汤加减；放疗阶段应以益气健脾、清热养阴为主，方用六君子汤合沙参麦冬汤加减；化疗阶段应健脾益肾、和胃降逆为主，方用自拟脾肾方加减(黄芪、白参、茯苓、白术、枸杞、女贞子、山药等)[21]。

此外，周仲英依据癌毒理论自拟消癌解毒方(姜半夏、生半夏、蜂蜜、白花蛇舌草、半枝莲、漏芦、僵蚕、蜈蚣、八月札、太子参、麦冬、炙甘草)联合三维适形放疗治疗食管癌30例，显示该方可减缓放疗引起的毒副作用，降低血清中肿瘤标志物，增强治疗效果[22]。

2 中医药治疗食管癌的临床研究

食管癌属于危重病症，临床上多采用手术、放疗、化疗、靶向、免疫及中医药治疗，可单独或联合应用。多项研究和实践证明，在手术、放疗、化疗期间辨证服用中药，不仅可以减轻以上治疗对患者的伤害，同时还能显著增强治疗效果。

中医药可增强放、化疗效果，减轻其毒副反应。有人运用益脾扶正方联合化疗药紫杉醇+奈达铂与单用上述的化疗方案相比，联合用药组可以缓解患者的临床症状，提高患者生存质量，提高患者KPS评分，降低患者因化疗产生的副作用，并且可以改善患者的免疫功能[23]。研究表明，复方苦参注射液在联合西药治疗食管癌中能够起到降低化疗引起的副作用，延长患者生存期及生存质量的作用[24]。复方苦参注射液与放疗联合时可以提高处于中晚期的食管癌患者的治疗效果，增强其细胞的免疫功能，也能降低放疗对肺组织的损伤[25]。加减参赭培气汤与放疗结合，可以起到提高疗效、减轻副作用、降低复发率的效果[26]。

有学者根据证候分型结合放化疗进行治疗，如何世仪对96例食管癌患者的临床研究显示，痰气互阻和血瘀痰滞为食管癌的多发证型[27]。对于80例处于中晚期的食管癌患者给予开郁化痰法与“TP”化疗方案联合治疗，综合评价后发现，开郁化痰法可减缓瘤体的生长速度，缓解临床症状及因化疗引起的毒副作用，还可提高患者的KPS评分及生存质量[28]。益气调中法与“TS”化疗方案联合治疗晚期食管癌，可以缓解患者临床症状及化疗的副作用[29]。

中医药可以改善食管癌术后诸多症状。在一项食管癌术后的临床观察中发现，中药汤剂的应用可以提高患者的生存质量和免疫机能[30]。噎膈二号方(生半夏、生姜、急性子、石见穿、代赭石、仙鹤草、莪术、水蛭、守宫粉)在中晚期食管癌的治疗中起到缓解症状、延长生存期的作用[31]。在一项对食管癌术后发生功能性腹泻的研究中发现，运用补中益气汤加减相对于使用蒙脱石散，无论是改善患者症状、临床有效率，还是降低复发率方面，均有优势[32]。

类似的研究还有很多，通过这些报道可知，把握中医药运用的时机，精准地进行辨证论治，选取合适的中医治法治则与方药，就能够充分发挥中医药的优势，使食管癌的治疗与预后有一个良好的趋势。

3 中医药治疗食管癌的实验研究

现今关于食管癌的研究越来越多，中医药与现代分子生物技术手段结合得也越来越密切。多项研究证明，中医药可以在细胞分子层面对食管癌产生影响及调控。

中医药能够诱导食管癌细胞凋亡、抑制细胞增殖，如冬凌草甲素固体脂质纳米粒可以通过影响Wnt/β-catenin信号通路而抑制ECa-109细胞的增殖，并促进其凋亡进程[33]；通膈汤(北沙参、姜半夏、急性子、菝葜、丹参、升麻、茯苓、川贝母等)的含药血清对Eca-109细胞的增殖有抑制作用，并诱导细胞凋亡，降低细胞的黏附与侵袭能力[24]。

中医药可以抑制食管癌生长、提高生存质量、调节机体免疫，如健脾和胃法及代表方六君子汤可以下调CD34、JAK2、STAT3及STAT3通路相关蛋白因子的表达，从而达到抑制EC9706裸鼠移植瘤及EC9706细胞的增殖效果[34]。六君子汤提取物还可以提高4NQO诱导的食管癌模型小鼠的生存质量，防治食管损伤，保护脏器组织，并调节免疫失衡及抑制状况[35]。启膈散以影响STAT3通路而减弱食管癌细胞的培养基上清对免疫细胞树突状细胞成长的影响。这可能是中医药调节机体免疫能力的部分机制[36]。

中医药可以增加放化疗药物的敏感性，提高疗效，其机制复杂，如启膈散的含药血清，已经被证明与化疗药顺铂联合使用时，可以增强化疗药对低氧环境下食管癌EC9706细胞的抑制作用，能够提高细胞中磷酸酶和张力蛋白类似物(PTEN)mRNA及程序死亡蛋白4(PDCD4)的表达，降低miR-21的表达[37]。启膈散与顺铂联合使用可以增强EC9706细胞对顺铂的敏感性，达到增强疗效的作用[38]。此外，启膈散还被证明可以改善食管癌模型小鼠的生存质量，保护脏器及组织，改善免疫机制的抑制和失衡状态[39]。郑玉玲等的研究显示，地黄食管通口服液(熟地、山药、山萸肉、泽泻、丹皮、冬凌草等)可以促使食管癌模型大鼠食管癌组织上皮钙黏蛋白表达，与放疗联合使用可以提高对食管癌的疗效[40]。实验证明，榄香烯(提取自中药温郁金)与化疗药联合可以增强化疗药对高度分化的食管鳞癌细胞Ec109的增殖，并提高诱导该细胞的凋亡和S期与G2期的占比，对信号通路PTEN/PI3K/Akt/起负性调节，还下调PD-L1蛋白的表达，降低该蛋白介导的免疫逃逸[41]。

基于上述实验报道可知中医药对食管癌细胞有抑制增殖、诱导凋亡及降低其侵袭能力、调节其免疫能力等作用。同时，研究表明中医药对于食管癌的癌前病变也有一定预防作用。如研究发现，启膈散化裁方可以延缓食管癌癌前病变的发展进程，其机制可能与该方对小鼠的食管癌癌前病变分化基因NDRG1和原癌基因c-myc表达的调控有关[42]；沙棘干乳剂对KM小鼠食管癌前病变模型的进程表现出阻断作用，且其阻断作用较好，与对应的西药全反式维甲酸相当[43]。

4 结语

根据上述报道可知，中医药无论是在临床实践还是实验研究中，都能够对食管癌起到很好的治疗效果。主要表现在对手术、放化疗的增效减毒作用，诱导食管癌细胞的凋亡，调控相关蛋白及癌相关基因、调节免疫机能，减缓或阻断癌前病变进程等。但是中医的辨证论治会因医者水平的参差不齐、医疗理念及用药偏好而有所不同，很难做到规整划一。而正是因为中医各种思想的碰撞，才更有可能为食管癌的诊治提供新的思路和方向。中西医诊疗手段及研究思路方法的结合，也能够为本病拓展治疗空间。