连花清瘟方抗病毒作用的临床应用进展

窦国义，李红梅

（1.天津生物工程职业技术学院，天津 300462；2.天津市滨海新区大港中医医院，天津 300270）

连花清瘟的处方汇聚三朝名医临床经验。汉代方祖张仲景用麻黄杏仁甘草石膏汤治疗外感热病，方中麻黄、石膏、甘草、杏仁共同发挥清宣肺热、止咳平喘功效。明末著名温疫学家吴又可创立疫病学说，针对戾气善用泻下攻积的大黄，让火毒从大便解［1］。清代温病大家吴瑭在《温病条辨》中记载“银翘散”，该方辛散表邪、清热解毒，治疗温病风热表证［2］。连花清瘟融汇古方精华，结合外感温病病邪由阳络传至经脉的致病特点，融汇现代制剂手段，制成具有清瘟解毒，宣肺泄热的中成药成方制剂［3］。目前该药临床应用的常用剂型为颗粒剂和胶囊剂，主要用于治疗热毒袭肺的流行性感冒。连花清瘟方具有多种抗病毒作用，现将其主要临床应用综述如下。

1 新型冠状病毒

1.1 新型冠状病毒概况 引发世界关注的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在世界范围内流行，该病是感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）后引发的急性呼吸系统传染病，SARS-CoV-2 具有强烈传染性和传播隐蔽性，人感染后以病毒性肺炎为主要临床表征，患者呼吸道症状明显，例如咳嗽、呼吸困难，也会伴随发热和乏力现象。感染严重的患者还会导致病毒性肺炎、严重的急性呼吸综合征、肾衰竭、甚至死亡。目前，全世界范围内没有特异治疗方法针对新型冠状病毒肺炎疾病的治疗［4］。

1.2 治疗SARS-CoV-2 作用机理 在以往抗击重症急性呼吸综合征（SARS）过程中，中药连花清瘟是首批受到全国防治非典型性肺炎指挥部科技攻关组认可的成方，而且在临床应用过程中，发挥显著疗效，是呼吸系统公共卫生事件的典型中成药。王林等［5］借鉴中药治疗SARS 经验，运用网络药理学筛选连花清瘟方治疗新型冠状病毒肺炎的作用靶点以及SARS-CoV-2 病毒信号通路，在TCMSP 数据库中按照连花清瘟处方中的药味组成，检索其单味药化学成分，初步筛选出预测靶点282 个，然后再将连花清瘟预测靶点与新型冠状病毒肺炎靶点进行映射，得到55 个重合的发挥疗效的潜在作用靶点。采用NCBI 数据库进行筛选，经过映射，通过GO 和KEGG 通路富集分析结果显示，治疗作用主要集中在连花清瘟方的组方成分在抗病毒感染和肺部损伤方面，由此推断连花清瘟方通过作用靶点调节病毒和炎症相关通路，发挥减轻肺部炎症的治疗作用。

借助网络药理学，凌晓颖等［6］按照连花清瘟方中单药味组成（连翘、鱼腥草、金银花、板蓝根等）检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）等数据库内资源，查找其活性化学成分槲皮素、木犀草素等100 种，636 个作用靶点，运用GeneCards 筛选冠状病毒作用靶点，将连花清瘟和SARS-CoV-2 靶点进行映射，GO 富集得到血清白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、C 反应蛋白（CRP）等67 个共同靶点，1 946 个炎症反应、病毒受体等条目，KEGG 富集出Toll 样受体信号通路等166 条通路，最终发现连花清瘟方具有多靶点和多通路的特点，能够针对SARS-CoV-2 Mpro 蛋白酶和SARS-CoV-2 ACE2 受体有较好结合能力，从而推测连花清瘟方对新型冠状病毒有抑制作用。

1.3 治疗SARS-CoV-2 的指导用药 面对新型冠状病毒肺炎疫情呼吸系统紧急公共卫生事件，国家卫生健康委员会先后共发布了八版《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案》，自第四版起明确在中医治疗方案中，将连花清瘟胶囊作为新型冠状病毒肺炎观察期的推荐用药。许禄华等［7］也探讨新型冠状病毒肺炎不同阶段的处方用药规律，通过搜集整理2020 年2 月以前，国家以及全国各省卫健委和中医药管理局官网发布的新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案内容，查询知网、万方、维普等中文数据库，整理中科院院士及著名中医专家关于治疗新型冠状病毒的相关文章资料，共搜集到253 条疾病治疗建议，其中关于中成药相关31 个，综合搜集的资料内容，将新型冠状病毒肺炎患者按照五期（初期、观察期、临床初期、临床中期和临床后期）分型，归纳总结各期的指导性治疗药物，建议疾病初期、观察期和临床初期三个阶段可以使用连花清瘟胶囊作为抗击SARS-CoV-2 指导用药［4］，临床中期阶段建议使用血必净注射液，临床后期阶段推荐使用紫雪丹或者安宫牛黄丸。

1.4 联合西药治疗SARS-CoV-2 的临床应用 针对新型冠状病毒西医主要采用抗病毒和抗感染的药物进行治疗，常用西药为阿比多尔等抗病毒药物［8］。余平等［9］观察295 例轻型（胸片CT 无肺炎状）和普通型（有发热和呼吸道症状，胸片CT 呈现肺炎状）新型冠状病毒肺炎感染患者，应用连花清瘟颗粒联合阿比多尔治疗轻度新型冠状病毒肺炎的临床疗效，采用随机分组方式，对照组148 例口服盐酸阿比多尔分散片（0.2 g/次，3 次/d），盐酸氨溴索片（30 mg/次，3次/d），盐酸莫西沙星片（0.4 g/次，1 次/d）。观察组147 例在口服以上三种药基础上增加连花清瘟颗粒（6 g/次，3 次/d），7 d 治疗后，对照组有38 例患者转为重症，观察组有18 例患者转为重症；中医证候积分观察组明显高于对照组，C 反应蛋白（CPR）、降钙素原（PCT）（炎症标志物，临床反映炎症程度）观察组明显低于对照组。观察结果显示，连花清瘟颗粒应用于治疗轻型和普通型新型冠状病毒肺炎感染患者，能够降低疾病转重率，减轻发热、咳嗽、乏力、胸闷、咽痛咽干等临床症状，降低患者炎症反应。

采用多中心回顾性临床研究方法，程德忠等［10］观察102 例确诊普通型新型冠状病毒肺炎患者应用连花清瘟颗粒的疗效。随机分为两组，对照组51 例常规抗病毒抗菌治疗，观察组51 例在对照组常规治疗的基础上增加连花清瘟颗粒（6 g/次，3 次/d）。治疗7 d 后，发热症状消失率治疗组83.7%（36 例）优于对照组61%（25 例），乏力症状消失率治疗组61.3%（19 例） 优于对照组34.3%（12 例），咳嗽症状消失率观察组62.2%（23 例），显著优于对照组的35.9%（14 例）；治疗后对照组有11例患者由轻型转为重型，观察组有4 例患者转重。观察结果显示，对于普通型新型冠状病毒肺炎患者治疗时，常规疗法联用连花清瘟颗粒配合治疗，患者发热、乏力和咳嗽症状改善率提高，普通型新型冠状病毒肺炎患者转重率降低，未发现明显副作用。

运用回顾性总结分析方法，程德忠等［11］整理54 例治疗普通型新型冠状病毒肺炎患者采用连花清瘟抗病毒的诊治资料，发现治疗7 d 后，感染新型冠状病毒的患者，其发热症状消失率为80.0%、乏力症状消失率为75.7%、咳嗽症状消失率为76.7%，体现出复方中成药连花清瘟胶囊（颗粒）具有“人体整体调节、药物多靶治疗”的优势，提示应用连花清瘟颗粒治疗普通型患者具有重要的临床应用价值。姚开涛等［12］收集21 例新型冠状病毒肺炎患者应用连花清瘟颗粒诊治资料，回顾性临床分析显示，连花清瘟颗粒能降低轻型转重型患者的比例，也能改善新型冠状病毒肺炎确诊患者，临床表现的发热、咳嗽、咳痰、气促等症状。

连花清瘟胶囊方具有抑制新型冠状病毒的作用，可以通过抑制新型冠病毒所致的炎症反应发挥治疗作用，能显著降低轻型和普通型新型冠状病毒肺炎患者的发热率、乏力消失率、咳嗽症状消失率，减少新型冠状病毒肺炎患者轻型转重型比例。临床未见明显不良反应。

2 流行性感冒病毒

2.1 流行性感冒病毒概况 流行性感冒病毒简称流感病毒（influenza），一般临床分为甲型流感病毒（A 型流感病毒）、乙型流感病毒（B 型流感病毒）、丙型流感病毒（C 型流感病毒）。流感病毒在秋冬季节是高发期，通过口鼻或者感染者之间的接触进行传播，患者临床以急性高热不退、浑身酸痛、乏力、咳嗽等呼吸道症状为典型特征，人或者动物均会感染而发病，但是一般人容易被甲型流感病毒和乙型流感病毒感染，尤其是甲型流感病毒在传播的过程中其表面的抗原HA 和NA容易发生变异，其中HA 亚型包括H1至H15共计15 个压型病毒，NA 亚型包括N1至N9共计9 个亚型病毒［13］。因此，甲型流感病毒的致病性较强，曾经在世界范围内产生过大面积的人员感染甚至是死亡，早在20 世纪初期，全世界至少有近4 000 万人死于流感［14］。乙型流感病毒虽然也具有强致病性，但是没有过大规模的流行传染。丙型流感病毒会单纯的引起人呼吸道症状，大多不会广泛流行。

2.2 连花清瘟方抑制流感病毒机理 由于流感尤其是甲型流感在传播过程中其抗原容易发生变异，所以常规化学成分药物治疗，由于治疗靶向单一固定，很难适应不断变化的甲型流感疾病。几千年来中药一直在抗流感方面发挥巨大作用，流感在中医里又被称为“时疫感冒”或“时行感冒”，属于“温病”、“风温”、“疫病”范畴［15］。连花清瘟方为治疗热毒袭肺的呼吸系统疾病专用药，在抗流感时具有成分多样、作用广、副作用少、耐药性少等诸多优点。现代药理学研究也显示连花清瘟在抑制流感病毒时，具有多靶点多通道的特点，可以抗病毒，还能够抑制流感病毒的连续复制，通过增强人体免疫力（中医称正气），加强人体对抗流感病毒的免疫应答［16］。丁月文［17］研究连花清瘟方对流感病毒的作用机制和效果，借助检测细胞存活和生长的方法（MTT法）测得连花清瘟颗粒对犬肾细胞（MDCK）的药物半数有毒浓度（TC50）为3.17 mg/ml，运用TCID50 测定法、空斑减少实验、作用时间点实验等研究连花清瘟颗粒对多种流感病毒亚型抑制作用，发现连花清瘟颗粒对甲型流感H3N2病毒抑制作用最强，尤其在感染流感病毒的早期，连花清瘟可以抑制流感病毒的复制，降低子代病毒的产量，流感病毒生命周期后期连花清瘟则无显著抑制作用。研究提示，连花清瘟颗粒对多种流感病毒亚型均显示出不同程度的抑制作用，可以作为流感病毒感染早期的治疗药物。

2.3 抑制流行性感冒病毒的临床应用 连花清瘟胶囊（颗粒）是2004 年国家药监局批准上市的中成药新药，国家人力资源和社会保障部公布的《国家基本药物目录》中，将其纳入甲类品种范畴，《中国药典》记载连花清瘟胶囊（颗粒）具有清瘟解毒，宣肺泄热功效。临床多用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证，患者临床表现以发热或高热、肌肉酸痛、恶寒为主要症状，同时伴随咳嗽、头痛、鼻塞流涕、咽干咽痛、舌偏红、苔黄或黄腻等症。甲型、乙型流感病毒在2017—2018 年间在我国广州市爆发，夏炫梓［18］发现在临床治疗期间乙型流感病毒对临床常用西药奥司他韦和帕拉米韦产生了明显的耐药性，临床观察研究发现该病毒存在耐药株与药敏株之间的NA 氨基酸突变位点，需要进一步验证其具体机制。而中成药连花清瘟胶囊在抗击流感疫情中发挥了抗流感病毒，增强人体免疫的优势，且不受NA 氨基酸突变位点的影响，对耐药性流感病毒株具有持续性、稳定性的抗病毒活性作用。张如源等［19］观察90例流感患者的临床治疗效果，随机分成两组，对照组45例口服磷酸奥司他韦（75 mg/次，2 次/d），观察组口服连花清瘟胶囊（1.4 g/d，3 次/d）。经过7 d 治疗，对照组总有效率为80.00%，观察组总有效率97.78%。分析患者使用连花清瘟胶囊治疗后，流感患者退热时间缩短，临床症状改善时间缩短、呼吸道症状改善时间提前、住院时间缩短，回顾分析显示连花清瘟胶囊具有抑制流行性感冒病毒的作用。

连花清瘟胶囊（颗粒）在抑制流感病毒的过程中多联合磷酸奥司他韦，磷酸奥司他韦属于神经氨酸酶抑制剂，可抑制病毒释放，因此该药能够选择性的对流感病毒的神经氨酸酶进行抑制发挥治疗作用，也能使已经释放的流感病毒发生凝聚或死亡，因而抑制病毒扩散。李生贤等［20］应用连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦治疗小儿流感，将平均年龄6 岁的甲型流感患儿83例，随机分为两组，对照组40 例患儿口服磷酸奥司他韦，严格按照临床指导量用药（＜15 kg，30 mg/次；15 ～23kg，每次45 mg/次；23～40 kg，60 mg/次；＞40 kg，75 mg/次；2次/d），观察组43 例患儿在口服磷酸奥司他韦的基础上，增加连花清瘟颗粒（6 g/次，3 次/d）。治疗5 d 后，回顾观察分析，对照组不良反应发生率为5.0%，观察组不良反应发生率为6.98%；对照组总有效率为85.75%，观察组总有效率为95.35%；观察组患者的发热时间、咽喉红肿消退时间、鼻塞咳嗽好转时间均比对照组缩短。观察结果显示，治疗甲型流感时连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦的治疗效果，比单独使用磷酸奥司他韦要显著。

治疗小儿甲型流感病毒感冒，应用连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦能明显降低患者炎症反应。刘洋等［21］观察68 例平均年龄3～6 岁小儿甲型流感患者的临床治疗效果，随机分为两组，对照组34 例，观察组34 例，两组受试者用药与文献［20］相同，治疗7 d 后，观察组患者IL-8、IL-6、TNF-α、CRP 等血清炎症因子指标明显降低。对照组总有效率为88.24%，观察组总有效率为97.06%。观察组相比对照组退热时间缩短，咳嗽症状缓解时间缩短，咽喉疼痛消失时间缩短。治疗观察显示，治疗小儿甲型流感病毒感冒，应用连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦能明显降低患者炎症反应，其抗炎作用与TNF-α 和白介素-6 水平有关。两药联用能缩短临床治疗时间，有效缓解发热、咳嗽、咽喉疼痛等症状，临床治疗有效率提高。

连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦治疗小儿甲型流感，能显著缓解患者临床症状。刘紫凝等［22］观察60 例小儿甲型流感患者采用连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦治疗效果，采用文献［20］相同的方法。观察结果显示，观察组治疗小儿甲型流感总有效率（93.30%）明显优于对照组的总有效率（70.00%），能够有效降低患儿血清CRP 含量，能显著缩短发热与呼吸道症状病程，临床应用疗效优于单用磷酸奥司他韦。朱司军等［23］也将220例甲型流感患儿随机分为两组，每组110 例，采用连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦的治疗方法，连续治疗3 d后，结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（96.36%vs89.09%，P＜0.05）。曾慧明等［24］采用与文献［23］相同方法，应用磷酸奥司他韦治疗小儿甲型流感疾病时联用连花清瘟颗粒后的临床效果显著，退热时间、咽痛消失时间等明显缩短，CRP、IL-6 等水平明显低于治疗前，观察结果表明，连花清瘟颗粒联合磷酸奥司他韦治疗小儿甲型性流感效果显著。

连花清瘟对成人流感病毒也有抑制作用。石琼宜［25］观察连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦治疗102 例成人甲型流感疾病的临床效果，对照组51 例口服磷酸奥司他韦胶囊（75 mg/次，2 次/d），观察组在对照组基础上联用连花清瘟胶囊（1.4 g/次，3 次/d），治疗7 d 后，观察组体温正常和临床症状消失的总有效率（98.04%）明显优于对照组的总有效率（84.31%）。两组不良反应恶心、呕吐、腹泻等症的发生率均为3.92%。回顾研究显示，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦治疗成人流感疾病疗效确切。

王诗恒等［26］应用系统检索CNKI 全文数据库、万方数据平台、维普数据库、SinoMed 医学文献数据库和PubMed 医学期刊数据库等多家数据库资源，利用Cochrane 协作网公布的标准对参考文献的质量进行合理评价后采用Meta 分析方法进行总结，文献结果分析显示连花清瘟胶囊（颗粒）在临床治疗流行性感冒过程中，患者各项症状均能得到显著缓解，病程被缩短，疗效确切，但是分析数据证明该药存在一定的不良反应发生率，其临床应用的安全性须引起重视。

连花清瘟胶囊（颗粒）具有显著的抑制流行性感冒病毒作用，治疗过程中无论是儿童还是成年人感染流感病毒，多数医生采用连花清瘟联合磷酸奥司他韦对抗流感病毒，收到确切治疗效果。但是也有学者认为该药也有不良反应，应该引起足够重视。

3 呼吸道合胞病毒

3.1 呼吸道合胞病毒的概况 呼吸道合胞病毒（RSV）在病毒体系中属于单股负链有包膜RNA 病毒，临床导致小儿肺炎和毛细支气管炎的常见病原体就是RSV，其也是小儿急性下呼吸道感染的病因之一。一般新生儿呼吸道合胞病毒肺炎患者的临床表现很多，例如有的患儿咳嗽、气促、鼻塞、喘憋症状明显，还有的患儿肺部湿罗音或哮鸣音显著，也有的患儿发病时有流涕、发绀、吐沫症状。临床X 线也有多种表现，有的双肺纹理增粗，也有的双肺斑片状影等［27］。

3.2 抑制呼吸道合胞病毒的临床应用 患者一旦感染呼吸道合胞病毒，一般给予患者帕利珠单抗或者利巴韦林治疗，但对于组织病理和炎症有不可改变性，而且毒副作用大。喻云等［28］观察152 例感染新生儿呼吸道合胞病毒肺炎患者的临床治疗情况，分析应用中成药、配合雾化、及时补充水分，对于呼吸衰竭的患儿及早采用呼吸机，具有一定指导意义。石群等［29］观察小儿呼吸道合胞病毒感染患者临床应用连花清瘟胶囊联合利巴韦林雾化7 d 后治疗效果，发现患儿退热时间明显缩短，鼻塞、流涕、咳嗽等症状均表现不明显，症状持续时间缩短，临床治疗也显示，连花清瘟胶囊对由于病毒引起的急性上呼吸道感染，例如RSV 感染患者应用连花清瘟胶囊和利巴韦林治疗就有显著疗效。HRSV诱导的蚀斑形成能够通过口服连花清瘟胶囊达到有效抑制作用，表明连花清瘟胶囊对感染呼吸道合胞病毒患者有确切治疗效果。

4 手足口病病毒

4.1 手足口病病毒的概况 手足口病是由手足口病病毒（HFMD）引发的疾病，其病原体属于人体内肠道病毒，病毒种类较多，主要包括肠道病毒71 型和柯萨奇病毒A 组16 型，另外还有柯萨奇病毒A 组和B 组的型别，也包括埃可病毒等［30］。感染手足口病可以通过接触患者排泄的粪便、口腔分泌物、皮肤破损的疱疹液体等方式，该病多经粪-口途径或者口腔黏膜及鼻腔黏膜进行传播。婴幼儿及学龄前儿童如果出现发热，同时伴随手足、口腔等部位出现皮疹或者溃疡等情况，一般考虑是感染了手足口病病毒，该病只有个别患者会引发心肌炎或者肺水肿。也有极少数患儿体质虚弱，病情恶化导致死亡。

4.2 抑制手足口病毒的临床应用 导致手足口病的罪魁祸首是手足口病病毒，因此临床治疗应该以抗病毒为主。中医认为手足口病是风温病毒侵袭，肺卫阳被遏，郁遏透于肌肤，损伤人体肺络所致，属于“温病”范畴。也有患者因饮食不节，过度损伤脾胃功能，导致积湿而生内热，湿热郁结于肌肤，从而诱发疱疹［31］。连花清瘟胶囊（颗粒）具有清瘟解毒、宣泄肺热的功效，临床上具有确切的抗病毒作用。对于热毒袭肺的手足口病，连花清瘟胶囊（颗粒）具有抗手足口病病毒作用。

莫庆仪等［30］观察102 例手足口病患儿采用连花清瘟颗粒联合单磷酸阿糖腺苷二药联用治疗的临床效果，随机平均分组，对照组51 例患儿给予经脉滴注单磷酸阿糖腺苷（每100 ml 生理盐水稀释5 mg/kg 单磷酸阿糖腺苷，注射量为成人按体重5～10 mg/kg）；观察组在对照组基础上口服连花清瘟颗粒（2 g/次，3 次/d）。连续治疗7 d 后，回顾研究分析显示对照组手足口病总治愈率为88.20%，观察组总治愈率为100.00%；联合用药后患儿即刻退热时间和完全退热时间缩短，手足皮疹结痂时间和新鲜皮疹消失时间缩短，口腔溃疡消退时间提前，食欲改善时间缩短，表明连花清瘟颗粒对抑制儿童手足口病病毒有显著作用。黄振红等［32］观察90例手足口病患儿应用连花清瘟颗粒联合利巴韦林气雾剂的治疗效果，随机数字表法分为两组，对照组45 例给予利巴韦林喷雾剂；观察组在对照组基础上加用连花清瘟颗粒。结果表明，二药联用能够有效改善早期手足口病患儿临床症状和体征，缩短治疗时间，临床治疗效果显著。

临床针对手足口病医生多采用连花清瘟胶囊（颗粒）联合单磷酸阿糖腺苷、联合利巴韦林气雾剂、联合热毒宁注射液等进行治疗，疗效确切，连花清瘟胶囊（颗粒）对于手足口病病毒具有显著抑制作用，对婴幼儿手足口病具有治疗作用。

5 小结与展望

连花清瘟胶囊（颗粒）组方上强调“清瘟”，疾病属“温病”学范畴。对于近年来爆发的多起病毒性传染病，均在“疫病”范围内，例如新型冠状病毒肺炎、流感、婴幼儿的手足口病、病毒性肺炎等，这些发病比较急，传播速度比较快的疾病，在发病初起阶段表证尚在，而里热早已炽盛，治疗时早期宜采用表里双解的方法，运用泄热、解毒、清瘟、宣肺等方法可以缩短病程, 提高疗效。连花清瘟方在临床治疗过程中表现出对病毒感染类疾病病原体（病毒）具有明显抑制作用，也体现了中医辨证论治的治疗理念，在抑制病毒的同时，激发人体自身免疫，因此在临床治疗过程中，连花清瘟胶囊方显示了优越的治疗效果，不仅对新型冠状病毒、流感病毒、手足口病病毒、呼吸道合胞病毒具有显著的杀灭作用，对于单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒等也有抑制作用。同时，连花清瘟方也具有抗炎免疫调节作用和抗菌作用，对于呼吸道感染患者的临床症状，例如发热、咳嗽、咳痰等症有改善作用，在治疗过程中能达到标本兼治的治疗目的。因此，连花清瘟方因其广泛的抗病毒、抗菌作用备受关注。但是，中药成方制剂往往具有药味多、成分复杂的特点，在剂型制备工艺和药物药理研究方面还有一定的局限性，期待该药能够不断创新研究，突破药物药效物质基础和作用机制的壁垒，提高质量控制标准，以期今后在临床发挥更大的作用。