外周NK/T细胞淋巴瘤复发患者免疫治疗后诱发2型糖尿病个案报道

曾强兴，欧阳伟炜*，黄 烨，卿道平，胡伟杰，吴 曼，李 敏，罗 娟，李婕衡，陈浪浪

（1.贵州省肿瘤医院I期临床研究中心，贵州 贵阳 550003；2.贵州省肿瘤医院GCP机构办公室，贵州 贵阳 550003；3.贵州信邦医疗投资管理有限公司，贵州 贵阳 550018）

1 临床资料

患者，女性，52岁。19+年前因间断性流脓血涕伴头痛，行鼻咽部活检术后报告示：“弥漫型非霍奇金氏淋巴瘤（T细胞性）”。于2000年3月至2000年9月行CHOP方案化疗6个周期：CTX 6000 mg+ADM 420 mg+VCR 12 mg+PRED 3000 mg，疗效评价为CR（完全缓解）。2000年5月～2000年6月放疗：鼻咽部左右照射：50GY+颈部前切照射40GY+颈部垂照射10GY，疗效评价：CR（完全缓解）。2001年3月出现左侧大腿内侧中段10×7×1 cm质硬肿块，左腹股沟淋巴结1×1 cm淋巴结1枚。2001年4月计划行6周期MINE方案化疗，因微波皮肤损伤实际行2周期MINE方案化疗（具体剂量不详），2001年4月行左侧腿部放疗40GY。疗效评价：CR（完全缓解）。每年定期随访无特殊。于2019年3月无明显诱因出现左侧鼻背部肿胀、鼻塞伴浓涕，行鼻咽CT示：鼻部左侧壁软组织增厚：淋巴瘤复发。行鼻咽镜病理活检示：左侧鼻腔肿物为外周成熟NK/T细胞淋巴瘤，符合NK/T细胞淋巴瘤，侵袭性。诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）复发，患者同意参加PD1临床试验。既往21+年风湿关节炎病史，否认高血压、糖尿病、冠心病等系统疾病史，否认结核等传染病史。经筛选合格，作为受试者参加某抗肿瘤免疫疗法的临床试验，于2019年4月～7月行7周期给药240 mg/2W，疗效评价：CR（完全缓解）。

2019年8月行第8周期用药前访视时，实验室检查空腹葡萄糖GLU：15.62 mmol/L；尿常规示：葡萄糖GLU：4+mmol/L、尿酮体 KET：2+umol/L；糖化血红蛋白HbA1c 6.5%。血清胰岛素测定+C肽测定（餐后）：血清胰岛素INS：12.62 pmol/L、血清C肽C-P：0.09 nmol/L。血气分析提示：PH 7.48，PO280 mmHg，PCO2：33.8 mmHg，HCO3：24.9。近期无饮食偏好改变，未出现口干、多饮、多尿、体重减轻、无呼吸急促伴异常气味、无烦躁昏迷、腹胀、腹痛等。诊断为：2型糖尿病并酮症irAE3级，从受试者安全性考虑，暂停试验用药，待血糖控制稳定，可恢复给药。内分泌科住院治疗期间予三餐胰岛素6单位皮下注射，甘精胰岛素6单位睡前，皮下注射控制血糖基础水平，积极补液治疗，2天后动态监测尿常规至尿糖、尿酮体转阴，根据血糖水平调整胰岛素用量，三餐胰岛素减量至4单位，甘精胰岛素8单位睡前，皮下注射。患者以餐后血糖升高为主，加用阿卡波糖片50 mg/Tid，口服二甲双胍片0.5 g/Bid，控制早中餐后血糖升高。经胰岛素及药物治疗，血糖控制稳定，予以出院，出院后继续口服阿卡波糖片、二甲双胍片，甘精胰岛素8单位睡前，皮下注射。根据患者发病年龄因素、检查结果、内科治疗情况，该患者目前血糖控制稳定，维持2型糖尿病并酮症诊断。

2 讨 论

免疫治疗是当今恶性肿瘤治疗中，一种重要的治疗手段，免疫检查点抑制剂（Immunotherapy checkpoint i n h i b i t o r s，I C I），程序死亡受体1（p r o g r a m m e d death 1，PD-1）/程序死亡配体1（programmed death 1，PDL-1），已被FDA批准用于多种恶性肿瘤，国内已有多款PD1抑制剂上市，国内外多项临床试验正在开展中。治疗过程中不可避免的会出现各类ICI相关不良反应（immuerelated advese events，irAE）。大多数irAE为1-2级，但仍有0.5～0.8%以上3级irAE不良反应有导致死亡的风险[1]。目前irAE判断标准仍不明确，在鉴别诊断方面尚存在很多争议。在不同ICI之间、个体间产生irAE不良反应存在很大的差异。

当前的免疫治疗药物均存在不同程度的脱靶效应。在ICI治疗中身体常见受影响部位是皮肤、结肠、内分泌系统、肝、肺、心脏、肌肉骨骼系统中枢神经系统[2]。内分泌系统不良反应中常见为甲状腺功能异常，甲亢或甲减、下垂体炎等，自身免疫性糖尿病（diabeted mellitus，DM）是极其罕见的，Godwin[3]在1例肺癌一线治疗失败后给予Nivolumab治疗2周期后出现糖尿病并酮症酸中毒。在抗PD-1治疗后发生自身免疫性糖尿病的报道病例中，约有一半患者未检测到糖尿病相关的自身抗体。

该患者因结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）复发，在对其充分知情后，该患者同意参加临床试验。既往无相关病史，经筛选合格成功入组，7周期免疫治疗后出现糖尿病并酮症。经内科治疗后，血糖控制稳定，明确诊断为2型糖尿病并酮症。该患者可经胰岛素替代治疗及药物控制血糖水平，继续研究用药,同时监测血糖水平变化。无论出现1型、2型糖尿病或新发自身免疫性糖尿病。根据ASCO/NCCN免疫治疗毒性管理指南处理意见[4]，未发生糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）时可继续免疫治疗,并在给药期间监测血糖水平;一旦发生DKA则需暂停免疫治疗，按照DKA的处理流程进行处理。一旦DKA得以纠正且血糖水平稳定，可考虑恢复免疫治疗。

目前，临床治疗或试验过程中需要进一步的研究来发现与此相关的基因或生物标志物，为后期自身免疫性糖尿病的预防、早期发现和干预提供决策依据。如何进行irAE不良反应筛查、提前预测和评估，将是未来免疫治疗探索的重要方向。