肝内胆管癌术后复发的治疗

沈锋，刘光华，夏勇

(海军军医大学东方肝胆外科医院肝外四科，上海 200433)

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，在所有原发性肝癌中占10%～20%，其发病率仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，且呈明显上升趋势[1-2]。肝切除是ICC目前公认的唯一潜在根治性治疗手段。肝切除应尽量达到R0切除，即完整切除术前和术中发现的肿瘤，且病理证实切缘阴性，完整清扫区域淋巴结，无肝外转移的证据；达到上述要求才认为是规范、有效的手术[3]。然而，由于ICC发病隐匿，初次诊断时多数已处于中晚期，表现为肿瘤侵及多个肝段、肿瘤数目较多、合并淋巴结和其他肝外器官、组织转移或血管侵犯，仅有不足40%的病人在初诊时可行手术切除[4]。

即使对于接受手术切除的ICC，术后5年复发率仍然很高(53%～79%)，并且成为绝大多数病人的最终死亡原因[5-7]。ICC术后最常见的复发模式是肝内复发，其次为肝外转移，亦有病人表现为肝内复发合并肝外转移[6-8]。ICC术后一旦出现复发或转移，目前的治疗方法包括化疗、放疗、再切除等单独或综合使用并不能使多数病人获得远期生存，仅有不足1/3的病人复发后生存超过5年[9]。目前，关于ICC术后复发治疗的研究比较少，且多集中于肝内复发的治疗[10-12]。有研究表明，ICC术后复发的部位与至复发时间相关，术后24个月之内的复发绝大多数表现为肝内复发，而24个月之后的复发大多为肝外转移[13]。对复发模式的进一步理解有助于更好地评估复发风险，优化术后监测并指导围手术期和术后处理。现有文献关于ICC复发治疗的样本量均较小，且多为回顾性研究，证据级别较低，尚无治疗指南。本文结合目前文献对此作一阐述。

一、肝内复发的治疗

肝内复发是ICC最常见的术后复发模式，也是该病最常见的死亡原因。在实际工作中，术前病人的精准选择、术中精细操作、术后对复发高风险病人进行辅助性化疗等可能有助于减少复发。ICC肝切除后应采用较HCC频次更高的密切随访。术后随访期间，如影像学发现新发病灶，伴或不伴肿瘤标志物水平升高，符合复发肿瘤的放射学标准，通常不需要组织学证据即可诊断肿瘤复发[14]。ICC术后复发的临床病理危险因素包括高水平血清CA-199，肿瘤体积较大或多发，淋巴结侵犯，切缘阳性和血管侵犯，肝内转移/子灶等[5, 12]。有限的关于ICC根治性切除术后辅助性化疗的回顾性研究提示，对于原发肿瘤直径>4.4 cm、存在肝内转移的ICC病人，术后顺铂/吉西他滨全身化疗可改善长期生存[15]。目前的文献表明，对于肝内分期较早的复发性ICC，可能的根治性治疗手段包括再切除、消融和肝移植；分期较晚者则考虑经肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、系统性化疗、靶向治疗和支持治疗等方式。

(一)再次肝切除

复发性ICC治疗方法通常取决于复发的部位、数目、肝功能以及全身状况[6，16]。对于初次接受R0切除、肝内复发病灶为单发、无淋巴结转移以及至复发时间>2年的复发性ICC，再切除可能是良好选择[11-12]。部分作者认为再切除适用于初次手术切除的肝实质较少者，如接受了肝局部切除或左肝切除的病人[11]；也有研究认为复发再切除适用于至复发时间>3个月者，而与初次肝切除的范围无关[14]。现有文献表明，根治性切除后的复发性ICC有机会接受再切除的比例为9.7%～28.5%[11-12, 14-15]，比初次手术的切除率略低；接受再切除者，其术后总体生存率与初次肝切除相似，围手术期并发症的发生率和死亡率无明显差异[11, 17]。多项研究[7, 12, 14-15, 18-20]提示，ICC复发再切除的远期预后优于其他治疗，术后中位生存时间为18.9～65.2个月，5年总体生存率为15.0%～62.0%。

笔者的一项72例复发ICC的治疗研究表明，在术前精确评估的基础上再切除可安全实施，仅2.8%的病人出现Clavien-Dindo Ⅲ/Ⅳ级并发症，1例(1.4%)围手术期死亡[20]，但3年的再复发率仍达到92.6%，5年总体生存率为41.9%；研究发现肝硬化、复发肿瘤为多发、肿瘤直径>3 cm以及至复发时间<12个月是影响ICC术后复发再切除的不良预后因素。

Hu等[8]报道了目前最大样本量的ICC术后复发模式分析及治疗结果。该国际多中心研究共纳入920例接受肝切除的ICC病人，中位随访时间为38个月，607例(66.0%)出现复发，其中323例(53.2%)为肝内复发，90例(14.8%)为肝外转移，194例(32.0%)同时存在肝内复发和肝外转移。作者进一步将肝内复发分为切缘和非切缘复发，前者多在术后6个月内发生，与较窄的手术切缘(<1 cm)相关，病人预后较差；后者与基础肝病如肝硬化等相关，复发多发生于术后1～2年，病人预后较好。接受根治性再切除(n=88)的远期生存明显优于非根治性再切除(n=44)、TACE(n=49)、化疗(n=289)和支持治疗(n=15)。该研究的不足之处是未将各复发模式组别的临床基线资料进行比较，也未推荐不同复发模式的最佳治疗方案。

目前，肿瘤单发是复发ICC再切除的主要指征，但也有少数多发性复发肿瘤者选择手术治疗，后者易在再切除术后12个月内再次出现复发[12]。因此，再切除的手术指征应比初次手术更为严格，尽量选择肝功能良好、肿瘤负荷较低、初次术后至复发时间较长的病人[20]。

(二)消融治疗

消融治疗是HCC的有效根治性手段，因其微创、可重复、操作简便，已得到较广泛应用[21]。与HCC不同之处在于，消融治疗在ICC治疗指南中通常被视为姑息性治疗[22]。经皮射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation，MWA)是最常用的两种肝肿瘤消融治疗方式。消融治疗尤其适用于存在基础性肝脏疾病如肝硬化，以及ICC术后短期内出现肝内复发者[23]。对于HCC术后早期复发的病人，多项研究提示RFA的局部控制与手术再切除的效果相似[24-25]。随着技术的不断完善，消融已开始应用于ICC术后复发。Slakey[26]于2002年首次报道1例ICC术后肝内复发行RFA治疗，该病人复发灶最大直径为2 cm，治疗后随访10个月未出现肿瘤进展。Kim等[10]较早报道一组ICC术后复发病人的治疗情况，共收集20例病人(29个病灶)，肿瘤直径的中位数为1.5 cm(0.7～4.4 cm)，RFA治疗后平均肿瘤无进展生存期(progression-free survival，PFS)为39.8个月，分层分析表明肿瘤<1.5 cm病人的PFS显著高于≥1.5 cm者。

尽管RFA是研究最多的ICC消融方式，但最近的证据支持MWA是一种有效的替代方法[27]。MWA可能具有对组织电导率的依赖性更小、消融时间更短、肿瘤内温度更高、消融区域更大等理论优势，但研究表明RFA与MWA对于局部肿瘤控制、消融相关并发症和远期生存率并无明显差异[28]。Zhang等[23]报道109例复发性ICC，32例行MWA治疗，77例行再切除治疗，两组的远期生存率无显著差异，然而对于复发肿瘤>3 cm者，再切除的远期生存显著优于MWA(P=0.037)。最近，Xu等[29]报道121例(136个病灶)复发性ICC，56例行MWA，65例行再切除；MWA组和再切除组的3年PFS率和5年总体生存率分别为33.1%比 23.7% 和30.6%比21.8%，差异无统计学意义。

多项研究评估了消融治疗对肝内肿瘤的疗效，表明对于直径不超过5 cm者，单次消融的肿瘤损毁率可达到88%～97%[10, 30]。ICC消融治疗后的局部肿瘤控制率和病人远期生存率差于HCC，其原因可能在于ICC具有不同于HCC的组织学特性；前者通常无完整包膜，容易浸润邻近组织，导致消融后复发率较高。这也要求消融治疗常需同时毁损肿瘤及瘤旁0.5～1 cm范围内的肝脏组织，才能达到足够的消融区域。因此对于直径>3 cm，尤其超过5 cm的复发性ICC，一次消融通常难于达到足够的消融区域，对于这类病人可优先考虑再切除。当然某些情况下受制于残肝体积不足及肿瘤部位等问题，再切除也不能保证足够的切缘，可联合术中或术后消融治疗，以减少切缘肿瘤残留[12]。

消融治疗尤其适用于肿瘤直径<3 cm的单发肿瘤，特别是合并肝硬化、肝功能储备较差的病人。消融操作简便，相对安全，对于有经验的医生，超声引导下实施消融术可达到满意的治疗效果，且并发症发生率较低、远期生存率尚可。两项研究均提示，MWA和再切除对早期复发性ICC具有相似的远期预后[23, 29]。但由于研究的样本量较小、不同组间的肿瘤负荷不均衡、随访时间短以及非随机化等不足，结论仍需多中心、大样本的随机对照研究以进一步验证。

(三) 经肝动脉区域性治疗

1.TACE TACE是中期HCC病人(多发肿瘤、无血管侵犯或肝外转移)的主要治疗手段之一[21]，预防性TACE也有助于减少合并高危复发因素的HCC的复发[31]。然而，多数ICC是乏血供肿瘤，肿瘤内部含有纤维条索，接受TACE治疗后碘油沉积和栓塞效果通常并不理想。有研究发现ICC病人行R0切除后，对于TNM Ⅰ期者，辅助TACE不仅不能改善病人的长期生存，反而促进肿瘤复发；只有TNM分期为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的病人能从辅助TACE治疗中获益[9]。目前，TACE多用于无法行再切除或消融治疗，或全身化疗无效的晚期复发性ICC。也有研究认为其长期预后似可达到与非根治性外科治疗相似的结果[8]。药物洗脱微球(drug eluting beads，DEB)兼有化疗和栓塞功能，可装载多种细胞毒性药物，包括奥沙利铂、多柔比星或伊立替康等；对不可切除的ICC病人，在系统性化疗基础上加用装载奥沙利铂的DEB-TACE优于单纯化疗[32]。

2.经肝动脉放射栓塞(transarterial radioembolization，TARE) 作为TARE治疗手段之一，放射性钇-90(yttrium-90，90Y)微球是ICC的有效动脉内治疗方法[33]。90Y微球是一种载有可发射β射线的微小球体，其辐射范围约1.0 cm，半衰期约64 h，组织最大穿透距离为1.1 cm，2周后释放几乎100%的放射能量。选择性地将90Y微球输送到靶区可达到相当好的肿瘤覆盖率，引起肿瘤细胞广泛坏死，而对周围正常实质的辐射照射有限，全身毒性相对较低。值得一提的是，不同于手术切除或消融治疗，90Y几乎不受限于肝内肿瘤的部位或数目。90Y微球适用于全身情况良好、无门静脉癌栓或肝外转移的病人，对既往曾接受其他全身或局部治疗无反应者，90Y仍可达到满意的效果。90Y对于复发性ICC的治疗罕有报道。在一项25例病人的研究中，接受90Y治疗者(n=6)比未接受该治疗者(n=19)有更好的远期预后[17]。根据目前的研究结果及90Y的治疗特点，90Y对复发性ICC似有较好的应用前景。

Kamphues等[34]的研究似乎验证了经血管近距离放疗对于复发性胆管癌的有效性。该研究纳入10例ICC或肝门部恶性肿瘤术后肝内复发的病人，70%的病人肿瘤为T3期，60%存在淋巴结转移，40%为R1切除；经评估这些病人均不适合行再切除或消融治疗。该操作采用铱-192作为近距离放射材料，术前通过增强CT制作3D辐射计划，确定放射靶区，计算所需辐射剂量，再经导管注入适量放射性铱-192。结果显示5年总体生存率达到78.7%，5年复发后生存率为51.4%，远期预后甚至达到与再切除相似的效果。

(四)肝移植

早期报道发现，即使对于直径<1 cm的偶发性ICC，原位肝移植后仍存在很高的复发风险，中位复发时间为26个月，3年生存率仅为30%[35]。2016年的一项国际多中心回顾性研究则显示，在合并失代偿期肝硬化的极早期ICC(单发、肿瘤直径不超过2 cm，n=15)，5年复发率为18%，5年生存率为61%，疗效较好[36]。这一研究为ICC术后复发的肝移植术带来新的视角。复发性ICC的肝移植治疗多为少量个案，例数多为1～2例[11, 19]；有限的研究结果显示，对于复发病灶为单发、复发时间超过半年的ICC，补救性肝移植后长期生存可达185个月[11]，但需大样本的病例验证。

(五) 对症治疗和支持治疗

由于ICC的侵袭性，仅有少数复发的病人适合再切除、肝移植、消融或经肝动脉区域性疗法，大部分病例只能接受对症或支持治疗。多项研究提示ICC病人可能从姑息性治疗中获益[37]。例如，对于合并胆道梗阻导致黄疸、胆管炎甚至肝衰竭的ICC，积极的胆道引流减压可延长生存。胆道引流的主要方式是经内镜通道或经皮途径的胆道引流术，如内镜下鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)和经皮胆道穿刺置管引流术(percutaneous transhepatiecholangial drainage，PTCD)，两种途径均可作胆道支架植入术。内镜下支架植入术(endoscopic biliary stenting，EBS)与生理解剖相符，引流效果较确切，但存在引发急性胰腺炎风险，经皮肝穿刺途径实现胆道支架植入可降低这一风险[37]。但所植入的支架最终会因为胆泥淤积、肿瘤附壁生长等原因引起堵塞，导致引流效果差；而PTCD和ENBD由于外部引流造成的生活不便，以及长期引流引起的大量胆汁和电解质的丢失，可导致严重的代谢紊乱及营养不良，故一般用于有胆道支架植入禁忌证或植入失败的病人[38]。

二、肝外转移的治疗

ICC术后肝外转移与多个因素相关，包括微血管和大血管侵犯、R1切除、合并胆道侵犯、肿瘤分化低、管周浸润型ICC以及合并淋巴结转移。其中，合并淋巴结转移和肿瘤分型为管周浸润型是肝外转移最重要的独立危险因素[12]。目前，两项关于ICC术后复发的大样本研究提示，仅存在肝外转移者为10.3%～14.8%，肝内复发合并肝外转移者为18.3%～32.0%，肝外转移最常见部位依次为肺、淋巴结、腹膜、骨、肾上腺[8, 12]。两项研究均发现，肝外转移病人往往合并肝内复发。

目前尚无关于ICC术后肝外转移治疗的系统性报道，也无关于某一转移部位的专题研究。肝外转移病人最常接受的治疗为系统性化疗，常用的化疗药物为氟尿嘧啶、吉西他滨、替加福、阿霉素、顺铂等；联合最新的靶向治疗或免疫治疗，可望进一步提高疗效[39-40]。肺是最常见的肝外转移部位[8, 12]，单纯肺转移病人经系统性化疗后，如疗效评估为稳定以上者，可行肺转移瘤切除术[10, 16, 18]。同时存在肝内复发和肝外转移的病例不适合手术治疗，但若肝内复发灶控制稳定，可考虑对肝外转移灶行手术切除，反之亦然[14]。骨转移者可进行外放射治疗[18]，腹膜、肾上腺转移者在系统性化疗基础上，少数病人可能通过手术切除获益[19]。

另外，多学科协作治疗，同时或序贯地采取多种治疗手段，可能进一步提高复发性ICC病人的远期生存率并改善生活质量[41]。Andrasina等[42]报道了一组晚期ICC病例，通过序贯使用胆道支架植入、近距离放射疗法、TACE或系统性化疗等治疗方法，延长了病人的生存期并改善了生活质量。既往认为“不可切除”的ICC，经术前仔细的评估及术前治疗如90Y、全身化疗或门静脉栓塞术(portal vein embolization，PVE)[43-44]，可使部分病人获得根治性切除的机会。而针对复发性ICC，一些研究中心报道了再切除+消融[12]、系统性化疗+90Y[17]、PD-1+乐伐替尼[40]、系统性化疗+TACE[45]等多模式治疗手段，这些治疗措施均不同程度地提高了病人的远期生存率。

综上，ICC术后复发的选择应结合原发肿瘤的分期及复发时的情况开展个体化治疗。对于仅存在肝内复发的病人，或者以肝内复发为主同时肝外转移灶比较稳定的病人，手术再切除可获得较为理想的预后。再切除容易受到肿瘤位置、大小、数目或肝功能的影响，切除率较低，术后复发率较高，一般不提倡施行姑息性再切除术。消融治疗和TACE/TARE可使部分复发性ICC达到类似手术切除的效果。对于仅存在肝内复发的ICC，目前有限的数据提示消融治疗可达到与再切除相似的远期预后，但仍需要设计良好、样本量充足的研究进一步明确。

当前，国内外尚无复发性ICC的治疗指南，主要困难在于复发模式的多样性，病人情况的不同和缺乏大样本的临床研究，尤其是设计良好的多中心、前瞻性研究。