中晚期肝癌的转化手术切除

朱继业，李照

(北京大学人民医院肝胆外科，北京100044)

原发性肝癌(肝细胞癌)(hepatocellular carcinoma，HCC)是高侵袭性的恶性肿瘤之一。手术治疗，包括肝切除和肝移植，是肝癌病人获得长期生存乃至根治的最有效办法。然而我国50%～60%的肝癌病人就诊时处于中晚期阶段，因肿瘤过大、累及大血管或合并肝脏储备功能差，无法手术切除。近年来随着介入、放疗、分子靶向药物、免疫治疗等治疗手段不断进展，使得这类病人能够从不可切除转化为可手术切除的可能，从而获得较好的预后。

一、转化治疗的概念

1970年，Hermann等[1]通过结合放化疗使得1例不能切除的肝胚胎细胞瘤最终实现了切除。1977年，Shafer等[2]提出了术前转化的概念，即通过各种辅助手段转化肿瘤的生物学特性。1991年，汤钊猷等[3]首次在国内报道了通过肝动脉结扎、肝动脉插管化疗等方式使得不可切除肝癌最终实现手术切除。现在认为转化治疗是通过局部、全身或者综合治疗方式降低肝癌分期，进而将不可切除/移植肝癌转化为可切除/移植肝癌[4]。不同于术前辅助性治疗，转化治疗的主要目的是实现肝癌从不可切除/移植到可切除/移植的，而术前辅助性治疗则多为进一步改善术前评估可切除/移植病人的预后。

近年来以分子靶向治疗、免疫治疗等系统性治疗在肝癌方面取得巨大进展，使得术前联合治疗转化部分不可切除的中晚期肝癌有了更多的可能。

二、常见的肝癌转化手术切除策略

(一)系统治疗

对于中晚期的肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，近年来分子靶向治疗和免疫治疗在肝癌治疗方面取得非常大的进步[5]，使得其在肝癌的转化手术切除策略中扮演越来越重要的角色。

1.分子靶向治疗 自2007年索拉非尼被批准用做中晚期HCC的一线分子靶向药物以来，越来越多的新的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被研发出来，REFLECT试验显示，在总生存期内，仑乏替尼的疗效相当于索拉非尼(13.6个月比12.3个月)[6]。Irtan等[7]通过索拉非尼治疗，使得2例伴门静脉癌栓(PVTT)的肝癌病人实现手术切除。但是由于相关报道较少，目前仍认为单用分子靶向治疗对于肿瘤转化的效果相对有限[4]。

2.免疫治疗 自2013年以来，以免疫检查点抑制剂(CPI)为代表的癌症免疫治疗取得了实质性进展，与TKI相比，CPI具有更高的客观反应率和更低的不良反应，这使得它们对实体瘤有效，Nivolumab和Pembrolizumab都是程序性死亡-1(PD-1)特异性的抗体。Nivolumab对晚期HCC的反应率为14.3%，而Pembrolizumab为17%。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂在晚期HCC病人中也显示出良好的反应率，这都显示基于CPI的治疗将在HCC治疗中发挥重要作用。在一项纳入262例晚期HCC病人的临床研究中，通过使用Nivolumab治疗，超过58%病人得到了疾病的控制，并且超过20%的病人表现出明显的肿瘤负荷下降[8]。从理论上讲，抗血管生成疗法与免疫疗法具有协同作用[9]。CPI和分子靶向药物的组合在HCC的治疗中引起广泛关注。一项关于2018年美国临床肿瘤学会报告的1期研究表明，仑乏替尼与Pembrolizumab的组合可以获得42.3%的反应率[10]，这提示其可能在转化治疗中可能有效。

此外，溶瘤病毒及溶瘤细菌的临床研究也有一定的成果，溶瘤病毒Pexa-Vec可以破坏肿瘤血管结构，减少血流灌注，在一项Ⅱ期临床试验中，Breitbach等[11]通过应用Pexa-Vec溶瘤病毒实现了晚期HCC病人生存期的延长。在一项肿瘤免疫疫苗的Ⅱ期临床试验中，有66.7%的晚期HCC病人实现了肿瘤的缩小[12]。因为免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得巨大进步，大批基于免疫治疗的联合治疗临床试验正在火热开展，这种基于免疫治疗的联合治疗在中晚期肝癌的转化治疗中的效果值得期待。

3.化学治疗 Lau等[13]通过PIAF联合化疗(顺铂，阿霉素，5-FU和α-IFN)方案实现了术前评估不可切除肝癌的降期并成功完成手术切除。既往研究[14]对比PIAF化疗与阿霉素单药化疗在术前评估不可切除肝癌病人中的治疗效果，阿霉素和PIAF组的总缓解率分别为10.5%(95%CI：3.9%，16.9%)和20.9%(95%CI：12.5%，29.2%)，但差异不具有统计学意义。此外，局部选择性化疗也可用于转化治疗，Clavien等[15]通过选择性肝动脉化疗使得5例中的3例术前评估不可切除肝癌病人成功降级并接受了手术治疗。

(二)手术治疗

联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)

2007年，德国人Schlitt施行了全世界首例肝分隔和门静脉结扎联合手术治疗余肝不足的肝癌。ALPPS的特点就是它可以快速诱导术后剩余肝脏体积(future liver remnant，FLR)增大，两次手术之间的间隔平均仅为7 d，最长一般也不超过9 d，减少了等待期肿瘤进展的风险，适用于纤维化、化疗药物作用等各种原因导致的FLR低于30%的病人。但是，ALPPS的并发症发生率和手术死亡率较高，影响了这一手术方式的推广。近年来已出现多种ALPPS改进术式，主要是改进了一期手术中肝断面离断操作的方式，如部分离断或使用射频消融、微波、止血带等方式离断。通过这些改进方法的使用，并发症发生率相比于经典ALPPS术式有了明显下降，不过这些改进方式对FLR增生率及切除率的影响目前尚无明确证据，仍有待进一步的研究证实。

(三)介入治疗

1.门静脉栓塞(portal vein embalization，PVE) 自上世纪80年代Makuuchi等首次报道了通过在肝切除前应用经皮经肝门静脉栓塞治疗诱导剩余肝脏增生以来，PVE已经成为众多国际指南推荐的让病人重获手术机会的方法。PVE术后通常需要等待4～6周的时间来让FLR充分增生扩大，在此期间有约20%的病人因FLR增生不足或等待期间肿瘤进展而导致失去施行根治手术的机会。此类病人可联合经动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或肝静脉栓塞(HVE)等治疗进一步诱导FLR 增生和控制肿瘤进展，以提高切除率。对于合并有其他慢性肝病的HCC病人，PVE后病灶区域动脉血供增加可能是导致肿瘤进展的重要因素，因此联合施行TACE能够显著提高肿瘤切除率和5年存活率。

2.TACE TACE被认为是HCC病人非手术治疗的首选治疗方式，也是肝癌转化治疗的常用方式。目前认为，合并门静脉癌栓的不可切除肝癌病人可优先考虑TACE及90Y微球(transarterial radioembolization，TARE)转化治疗。1997年Majno等[16]研究了TACE在49例不可切除肝癌病人中的转化治疗效果，Majno团队使用10 ml碘油和50 mg阿霉素或50～70 mg顺铂的混合物，通过明胶海绵粉或明胶丸进行栓塞。最终肿瘤总分期降低率达到了42%，最终5例病人成功接收肝切除术治疗。Fan[17]等使用5-FU、顺铂、丝裂霉素并通过碘油乳剂注射的方式对65例不可切除肝癌病人进行TACE转化治疗，治疗中病人未出现严重的不良反应，最终中位肿瘤大小由9.9 cm降至3.7 cm，接受肝切除术后的5年生存率为56%。

3.TARE TARE技术[18]通过结合栓塞物及放射性物质，经导管栓塞到相应病灶，在减少全身照射及减少对健康肝脏影响方面具有很大潜力。目前栓塞材料和放射性物质具有多种选择，目前证明有效的放射性同位素包括32P，90Y，131I，166Ho，177Lu和186/188Re。90Y是放射性栓塞中最常用的放射性元素。近些年来，90Y微球成为TARE肝癌转化治疗的主要选择。Kulik等[19]利用90Y微球TARE使34例不可切除肝癌病人中的15例成功降级。Lewandowski等[20]在一项86例不可切除肝癌病人中对比了TACE与90Y微球TARE治疗效果， 31%的TACE病人和58%的TARE病人中实现了UNOS T3降级至T2。

相比于TACE，90Y微球TARE 在更高级别的肝癌病人中可达到相似转化效果。此外，在肝癌进展控制、毒性反应、病人生活质量方面，90Y微球TARE优于TACE，同时，TARE也可适用于门静脉癌栓形成的病人[21]。

(四)放射治疗

在以往，由于肝组织最大仅可耐受35 Gy的辐照剂量，超过此剂量则易引起放射性肝病，其特征为肝肿大、腹水和肝酶(特别是碱性磷酸酶)升高，可能在肝照射后2周至4个月内出现。放射性肝病对肝功能的损伤是不可逆的，这严重限制了放疗应用于HCC等肝脏肿瘤的治疗当中。随着放疗设备更新和技术的发展，近年出现了三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗等技术，放疗的精准度大幅度提高，使得肝脏肿瘤放疗与TACE或其他化疗药物的疗法联合控制肿瘤进展成为可能。

放疗联合TACE不但能降低病人T分期，还能增加残肝体积，提高病人接受手术切除的机会。Hamaoka等[22]报道对52 例合并门静脉主干或一级分支癌栓的肝癌病人应用放疗加肝动脉灌注5-FU的治疗方案，结果有32例病人癌栓明显缩小，9例实现了肿瘤分期降级，7例成功完成了手术，这些病人的生存时间也得到了显著的延长，中位生存期可达37.4个月。

三、展望

总之，转化治疗为部分术前评估不可切除肝癌病人创造了手术切除的机会，同时转化治疗对肝癌生物学特性具有一定的选择作用，生物学特性良好的肿瘤对于转化治疗反应较明显，转化治疗后能够接受手术治疗的概率较高。这也能够解释成功转化并接受手术治疗肝癌病人的预后较好，可进一步通过转化治疗筛选肿瘤生物学特性，成功转化并实现手术治疗的病人与原发肝癌切除术后病人的5年生存率(24.9%～57%和30%～60%)相近[13,16-17]。

但转化治疗也存在其自身的局限性。首先，对于肝癌不可切除性的定义存在主观性，造成原本不需要转化治疗的肝癌病人得不到手术治疗。其次，受益人群小，只有一小部分(8%～18%)术前评估不可切除肝癌病人能够成功实现肿瘤转化并进行手术切除，并且在转化期间可能会存在肿瘤进展、转移的情况。再次，转化治疗方法选择不当会造成较高的围手术期死亡率，术后发生肝衰竭的比率增高。

多学科诊疗团队(MDT)的模式穿插于原发性肝癌诊疗的各个环节，由于每种转化治疗方法各有其优缺点，因此提倡联合治疗来达到最佳的转化治疗效果。未来如何合理选择转化治疗的方法和精准选择适合转化治疗的肝癌病人是肝胆外科医生所面临的重大挑战，因此迫切需要开展高质量的临床对照研究来提供循证医学证据。