雌激素的脑保护作用及研究进展

孙晓东，贺瑛福

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院神经外科，青海 西宁 810000）

1 脑内雌激素的来源

目前认为作用于大脑的雌激素(estrogen)主要来源于性腺分泌和大脑的局部合成。性腺雌激素分泌入血后通过血液循环以被动扩散方式越过血脑屏障，在神经组织内迅速积聚并发挥相应的生物学作用；大脑合成的雌激素大多作为旁分泌或分泌内因子的方式在合成部位发挥局部作用，以维持大脑重要的组织特异性功能[1]。

2 雌激素受体

脑内雌激素主要通过与其相应的雌激素受体相结合而发挥其生理学作用，包括经典核受体和膜受体。经典核受体ERα和ERβ的作用方式一般需要数小时或者更长的时间才能发挥作用，被称为“基因组效应”；膜受体如G蛋白偶联受体（GPER）的作用方式通过调节相关离子通道和酶途径实现，不依赖于基因调控，被称作“非基因组效应”。核受体ERα和ERβ似乎也能够与神经细胞膜结合并与G蛋白相互作用，但膜受体的识别和近端信号转导机制一直难以阐明[2]。

3 雌激素的脑保护作用

3.1 雌激素与情绪

神经系统中缺乏ERβ基因的雄性小鼠表现出不同于同性同类小鼠的社会交往减少和攻击行为缺失，说明ERβ对雌二醇诱导的情绪相关行为中有一定的调节作用[3]。女性的月经周期也提供了一个检验雌激素的微小波动如何影响情绪的方便模型，经前的情绪变化可能也与雌激素的水平变化相关，因此雌激素替代疗法可能对于预防高危个体的抑郁发展产生一定的有益作用。

3.2 雌激素与脑血管

雌激素受体GPER可能介导脑血管的血管运动和血管再内皮化。Murata T等人实验结果表明GPER激动剂G-1治疗能够使缺血再灌注损伤后的脑小动脉扩张完全恢复到正常水平[4]，这可能是雌激素增加了内皮型一氧化氮合酶(ENOS)的表达，eNOS通过增强脑组织中一氧化氮的可获得性来促进脑血管舒张。eNOS的表达同时也促进了骨髓循环内皮祖细胞并入新血管内皮细胞，从而加速血管损伤后的内皮细胞增生[5]，这也为雌激素促进脑血管再内皮化提供了证据支持。

雌激素缺乏与脑动脉瘤的发展有关，其机制可能是雌激素缺乏通过上调白细胞介素-17A，进而下调E-钙粘附素来促进脑动脉瘤破裂[6]。秦志刚等人的研究还证实了雌激素对颅内动脉生物力学特性的影响，即雌二醇可恢复大脑中动脉粘弹性，增加动脉柔韧性[7]。雌激素还可以增加动脉壁中弹性纤维的含量，减少胶原纤维的含量，从而直接影响动脉重塑[8]。

雌激素还可以通过调节线粒体功能对脑血管产生保护作用。雌激素可以使脑血管线粒体中的特异性蛋白水平增加，并提高线粒体柠檬酸合成酶和复合体IV(能量产生中的关键限速步骤)活性，从而产生更大的能量和减少活性氧的产生[9]，提高抗氧化能力，抑制脂质过氧化产物的形成，减轻氧自由基和脂质氧化产物对脑血管的损伤。

3.3 雌激素与神经系统疾病

雌激素还可起到神经保护作用，其神经保护可在阿尔兹海默病、缺血性脑卒中以及创伤性颅脑损伤等疾病中都有体现。来自犹他州卡奇县的研究发现，与不使用激素替代疗法的女性相比，使用激素替代疗法的女性患阿尔茨海默病AD的风险显著降低[10]。此外，雌激素的减少增加了缺血敏感性，补充雌二醇可以改善缺血性脑卒中的预后[11]。在弥漫性创伤性脑损伤中，雌激素还能够降低雄性大鼠血脑屏障的通透性和水肿的形成[12]，减少外伤导致的损伤体积和神经元损伤。

4 总结与展望

综上所述，大量来自卒中的啮齿动物和非人类灵长类动物模型以及体外缺血性损伤模型的实验证据表明雌激素对大脑包括脑血管、神经元以及脑功能等具有一定的有益作用。但是由于雌激素的脑保护作用背后很可能是多种神经生物学和信号影响的多因素组合，所以如何在临床诊疗中更好的应用雌激素或雌激素类药物以发挥其最大效用仍是目前研究领域的难题。本文通过总结前临床试验证据，以期为今后临床试验的开展和雌激素类药物的研制以及在临床诊疗中的应用拓展思路。