帕金森病与肠道菌群的研究进展

刘靓妍，崔松彪

（延边大学附属医院神经内科，吉林 延吉 133000）

帕金森病是仅次于阿尔兹海默病的全球第二大退行性疾病，其临床特征包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍的典型运动症状，然而，与运动症状相比，非运动症状已受到越来越多的关注，它对PD患者的生活质量产生了更大的负面影响。这些非运动症状涉及嗅觉减退、睡眠障碍、认知障碍、精神障碍，其中超过80%的PD患者伴有胃肠道（GI）功能障碍[1]，GI主要表现为腹胀，便秘，恶心，胃排空延迟和肠运输时间延长，导致排便不彻底[2]。便秘是非常普遍的（87%），发生在运动症状之前[3]。现就肠道菌群与PD发病之间关系，以肠道菌群为靶点治疗的可能性进行综述。

1 肠道菌群与脑-肠-轴

大多数人类微生物群聚集在肠道中。生理情况下，微生物群极大的调节了肠道的功能和代谢，它产生并调节神经活性分子，如血清素、儿茶酚胺、γ氨基丁酸等，这些神经活性分子虽然不能通过血脑屏障，但可以通过改变迷走神经的活动和血脑屏障的通透性影响中枢神经系统[4]，另一方面中枢神经系统通过肾上腺素能神经元传递信息，调节肠道活动和神经免疫应答，从而控制肠道微生物群[5]。

微生物群和大脑之间的交流主要靠迷走神经，迷走神经将信息从肠道内环境传输到中枢神经系统。事实上，在迷走神经切断的小鼠中不存在神经化学和行为作用，这表明迷走神经是微生物群和大脑之间的主要调节沟通途径[6]。

随着对于PD病因研究的深入，多项研究指出，大脑和肠道之间存在复杂的联系，并提出脑-肠-轴概念，在脑肠轴内存在双向的信号传递，这对于实现宿主体内稳态至关重要。

2 PD患者肠道菌群的变化

菌群失调尤其是产短链脂肪酸（short-chainfatty acids,SCFAs）菌属减少，与肠道通透性改变联合作用，诱发肠道炎症和神经免疫反应，促使α-突触核蛋白在肠道神经系统沉积，随后病变缓慢沿迷走神经蔓延至脑，引起相应症状。

PD患者中产生丁酸盐和消炎的细菌属（例如Blautia，Coprococcus和Roseburia）的计数显着降低，而产生LPS的Oscillospira和Bacteroides属的计数显着更高[7]。帕金森病患者的黏膜中炎性罗氏菌属非常丰富，这表明炎性肠屏障是致病的。PD受试者的GI粘膜中的Ralstonia可能会将结肠内的微生物平衡转移至更具炎症性的表型[8]。

Scheperjans等。揭示了改变的肠道菌群和相关的运动表型可以用于PD的诊断[9]。对PD患者的粪便进行分析显示，肠杆菌科的丰度显著升高，普雷沃菌科丰度明显降低，且肠杆菌科的丰度变化与PD步态和姿势不稳相关。丁酸球菌属和梭菌ⅪⅤb属与认知障碍有关。此外，普雷沃菌科丰度降低与生长激素释放肽产生减少有关，并证明其与黑质多巴胺活性相关。最近的一项试验研究指出，将PD患者的肠道微生物群移植给具有遗传易感性的动物，增加了易感动物的患病率。这些发现均表明，PD患者存在菌群失调,且特定的肠道菌群改变可加剧疾病恶化。

2 α-突触核蛋白在帕金森病中的作用

据报道，胃肠道功能障碍可能是PD发病的潜在原因。病理生理学证据支持这一观点，即α-突触核蛋白包涵体出现在肠神经系统（ENS）的早期，然后通过迷走神经到达大脑[14]。肠内分泌细胞的肠道上皮细胞亚型提供了信号通路，微生物组通过迷走神经与CNS相互作用[15]。值得一提的是，在正常衰老的人的ENS中也可见到α-突触核蛋白的聚集体[16]。然而，它们在PD患者中更为普遍。另外，直接证据表明，将人α-突触核蛋白原纤维注射到健康啮齿动物的肠道组织中足以诱导迷走神经和脑干内聚集的α-突触核蛋白。

PD患者的肠道通透性增加与肠道α-突触核蛋白的积累有关。 有人提出，肠道通透性的增加以及细菌和炎性细菌产物的移位可能导致胃肠道发炎和氧化应激，从而在ENS中引发α-突触核蛋白积聚[18]。 此外，肠源性炎症产物可促进血脑屏障的破坏，从而促进SN中发生的多巴胺能损失。 与该假设一致，已经发现从PD患者获得的结肠组织活检组织中促炎细胞因子（包括TNF-α，IFN-γ，IL-6，IL-1β）的表达增加，并且肠道胶质细胞的激活增加 。

PD中的α-突触核蛋白沉积可能始于ENS，并通过跨突触的细胞间传播传播至CNS。在营养不良的情况下诱发促炎环境也可能通过系统性途径和功能性血脑屏障向大脑发出信号。因此，宿主免疫系统失衡可能至少部分是造成PD运动和非运动症状的原因。

目前不能确定肠道菌群的变化是PD发病机理的原因还是结果，但是最终结果是炎症级联反应或氧化反应后神经元的丧失。总的来说，肠脑轴是一种双向的交流途径，相对于PD，这一概念得到了越来越多的支持。

4 小 结

综上所述，肠道菌群可通过α-突触核蛋白激活神经胶质细胞产生一系列炎症反应，并在双向的脑-肠轴中产生调节促炎和抗炎反应作用于中枢及外周，影响帕金森病患者生活质量。目前临床上左旋多巴是主要的抗帕金森病药物，具有改善症状作用，但不能阻止神经变性，对非运动功能障碍无效。益生菌有益于改善肠上皮屏障功能，刺激黏膜免疫系统稳态，并防止病原微生物生长和定植。但在益生菌菌株类型，菌株组合，干预时间和应用剂量的研究设计中还需要更加一致。因此，更好地了解肠微生物菌群-肠脑轴之间的相互作用，可能有助于对PD病理学产生新见解，并促进发现新角度的治疗策略。