围绝经期综合征发病机制及雌激素替代治疗研究进展

作者单位：545600 广西鹿寨县妇幼保健院

通讯作者：李日兰

【摘要】 围绝经期是女性逐渐进入老年时期的过程，卵巢功能衰退引起的雌激素水平下降常导致一系列临床症状，包括生理及心理症状。雌激素水平下降是引起围绝经期综合征的主要原因，采用外源性雌激素替代补充治疗能够取得一定的治疗效果，本文就近年来围绝经期综合征的机制及雌激素替代治疗的临床进展进行综述。

【关键词】 围绝经期； 雌激素； 替代疗法

围绝经期泛指女性绝经前后的一段时间，是卵巢功能逐渐衰退的过程，是女性的特殊生理时期，一般可持续2～5年的时间，围绝经期由于卵巢功能减退及雌激素水平降低，常导致女性出现生理及心理变化^［1］，导致一系列临床症状，降低女性的生活质量。我国社会结构具有逐渐老龄化的趋势，围绝经期女性的比例不断上升，维护绝经期女性的生理及心理健康具有重要的社会意义。近年来研究显示，采用雌激素替代疗法拮抗体内雌激素的快速下降能够有效地缓解围绝经期综合征的不适症状，具有一定的临床效果^［2］。

1 围绝经期综合征的发病机制

1.1 神经内分泌机制 卵巢功能衰退是女性绝经的根本原因，伴随卵巢功能的衰退，体内雌激素水平下降，引起体内神经内分泌系统的平衡变化^［3］，导致下丘脑-垂体-卵巢轴或肾上腺轴功能紊乱，引起自主神经功能的紊乱，导致患者不适症状的产生，同时神经内分泌调节机制异常也是引起围绝经期女性心理异常的机制。1994年Schimdt等^［4］针对围绝经期女性心理问题提出了雌激素撤退学说,认为围绝经期雌激素水平及代谢的异常是导致围绝经期抑郁及生理不适的主要原因。Basedovsky^［5］于1997年提出神经内分泌免疫网络学说,神经、内分泌、免疫三个系统是统一的整体系统，存在相互影响及调控的关系。近年来研究证实，绝经期女性雌激素水平下降能导致中枢神经系统神经递质如去甲肾上腺素、肾上腺素、阿片肽等的活性发生改变，导致促性腺激素释放激素分泌异常和血管运动不稳定^［6］，诱发一系列症状的产生。

1.2 氧化应激损伤的作用机制 近年来的研究结果显示，氧化应激损伤在女性围绝经期综合征的发生过程中具有重要的作用。在雌激素下降的过程中，体内抗氧化系统活性下降，氧化应激系统活性增强，氧自由基能够引起组织细胞的广泛损伤^［7］。动物实验证明，在绝经大鼠体内脂质过氧化物水平上升、超氧化物歧化酶等抗氧化酶系的活性下降，在卵巢组织的检测中也证实围绝经期大鼠卵巢组织中氧化酶系的水平上升，说明氧自由基的损伤是围绝经期卵巢功能衰退的原因之一^［8］。在切除卵巢诱导的骨质疏松大鼠模型的研究中发现，大鼠体内的氧化还原系统功能失衡，与骨质疏松的发生具有相关关系，说明氧自由基的损伤也是引起围绝经期综合征不适症状的原因之一^［9］。

1.3 细胞因子与绝经期综合征 研究显示，细胞因子与围绝经期症状密切相关，与心血管系统密切相关的血管内皮舒张因子等在围绝经期常出现表达水平上调，其可能与围绝经期心血管症状的发生有关^［10］。也有学者认为，心血管症状的产生是自主神经系统功能失调的结果，与调节自主神经功能的细胞因子及神经递质表达活性的变化密切相关。

1.4 社会心理因素 围绝经期综合征不仅与神经内分泌系统功能变化密切相关，也受社会心理因素的影响，在精神紧张、敏感的女性其不适症状的表现更为明显。紧张的情绪不仅能够诱发围绝经期女性抑郁、焦虑等心理障碍^［11］，而且能够对生理的不适起到放大作用，导致自主神经功能的紊乱，加重心血管等与自主神经功能密切相关的症状。

2 围绝经期综合征的主要症状

2.1 月经紊乱 围绝经期综合征最主要的症状是与月经规律相关的症状，由于卵巢功能退化及卵泡对激素敏感性的降低，导致无排卵月经周期增加，导致月经周期及经量异常，甚至能够导致大出血的发生^［12］。

2.2 自主神经紊乱症状 自主神经功能紊乱是围绝经期综合征最为常见的一组症状，自主神经分布广泛，自主神经功能的紊乱能够引起较为复杂的症状，如心慌、胸闷等心血管系统的症状^［13］，畏寒、发热等代谢症状，周围神经系统症状如外周血管舒张及收缩功能障碍等，也有患者出现性格改变及睡眠障碍等，甚至出现精神障碍。

2.3 雌激素水平降低导致的器质性变化 雌激素水平下降能够导致生殖道及泌尿道黏膜退行性变，出现阴道干燥、黏膜萎缩，甚至容易发生生殖道感染、泌尿系黏膜萎缩、排尿异常等。大部分围绝经期女性可能发生雌激素水平下降导致的骨质疏松等并发症^［14］。

3 围绝经期综合征雌激素的替代治疗

3.1 雌激素替代治疗应用原则 围绝经期综合征产生的主要原因是雌激素水平降低，因此，雌激素替代治疗可能是缓解围绝经期综合征的有效手段。目前亚洲和欧洲的一些妇科疾病研究学会已经提出妇女绝经过渡期和绝经后激素治疗的相关指南^［15］，并且已经达成共识，对于合并睡眠障碍、生殖道萎缩及情绪障碍等围绝经期综合征的患者推荐使用雌激素替代治疗，但是仍需要运用个体化的原则，对于具有妇科肿瘤、肝胆疾病、乳腺疾病及脑血管疾病等高危因素人群，仍建议谨慎使用。

3.2 雌激素替代治疗的应用方案 雌激素替代治疗一般需要的治疗周期较长，因此，多推荐口服给药，经阴道给药多用于治疗阴道黏膜的萎缩^［16］，应用的药物包括天然与半天然的雌激素、半合成己炔雌二醇以及合成药物己烯雌酚、尼尔雌醇等，也包括天然孕激素、人工合成孕激素。一般依据患者的个体差异及对药物的敏感性选择给药剂量及给药周期，如雌二醇常采用0.5～1.0 mg的最低剂量起始给药^［17］，依据月经周期及患者敏感程度调节用药剂量。

3.3 雌激素替代治疗的潜在风险 雌激素替代治疗采用人为的方法干预体内雌激素的水平，势必对一些存在雌激素的靶器官造成影响。近年来的研究结果显示，雌激素替代治疗能够增加乳腺肿瘤、妇科肿瘤的患病风险，而且对于合并良性肿瘤的患者，可能导致肿瘤的恶变，如对乳腺癌患者，已经明确被列为雌激素替代治疗的禁忌证^{［18，19］}。有研究显示，雌激素替代治疗能够增加卵巢癌和子宫内膜癌的风险，伴随雌激素摄入量的增加，患者患妇科肿瘤的风险成倍上升，并且雌激素的累积用量与妇科恶性肿瘤的发生几率存在明显的线性关系，说明雌激素替代治疗的安全性，仍需要进一步的临床研究证实。

总之，围绝经期综合征是雌激素水平降低引起的一组临床症状，雌激素替代治疗能够有效缓解临床症状及预防、治疗相关的器质性病变的发生，在大量的临床研究中取得了较为理想的效果。但是也有研究指出，雌激素替代治疗存在潜在的风险，个体化治疗方案的选择尤为重要，但是雌激素替代治疗在围绝经期综合征预防治疗中的作用目前尚无可以取代的方法，其安全性通过进一步的临床研究验证后必然能够成为围绝经期综合征最主要的治疗方案。

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（收稿日期：2011-08-02）

（本文编辑：郎威）