新型冠状病毒肺炎临床诊治初探

朱思奇 杨莹 张卫星

2019年12月,中国湖北武汉出现一系列原因不明的肺炎病例,临床表现与病毒性肺炎极为相似[1]。下呼吸道样本测序分析提示为一种新型冠状病毒,被命名为2019新型冠状病毒(2019-novel coronavirus，2019-nCoV)。截至2020年3月9日24时,中国已经发现了包括卫生保健工作者在内的80 914例确诊患者[2],日本、泰国、新加坡、韩国、德国、美国和澳大利亚等104个国家也发现了共28 603例输入及本地传播患者[3],而确诊和疑似患者还在持续增加中。

目前与2019-nCoV最接近的一种病毒分离自云南的中菊头蝠,其核酸一致性达到96%[4]。因此,中菊头蝠可能是该病毒的最初来源,但仍未找到该病毒的直接来源。而对其理化特性的认识也多来自对严重急性呼吸系统综合征相关病毒(severe acute respiratory syndrome related coronavirus,SARS-CoV)和中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome related coronavirus,MERS-CoV)的研究[5]。该病毒具有传染性强、临床症状不典型、双肺受累等特点[6-7]。笔者结合个人临床经验,对这种新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)的流行病学、临床特点、治疗及流行病学预测等方面进行分析,帮助对COVID-19的识别和防控。

一、COVID-19流行病学特点

目前文献已经证实，出现“人传人”的快速传播现象[6,8-10]之后,无症状的感染者也可能成为传染源[9,11]。呼吸道传播和接触传播是其主要的传播方式,但粪口传播仍不能排除[12]。早期研究结果显示[6-8],中老年男性发病率较高,但目前的资料显示为人群普遍易感。

二、COVID-19的临床特点

1.临床表现:潜伏期大约1～14 d,多为3～7 d[8-9]。以发热、乏力、干咳为主要表现,少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。轻型患者仅表现为低热、轻微乏力等;重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和(或)低氧血症,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等[6-13]。

2.实验室检查:表现为血常规和凝血功能异常以及心肝肾功能的损伤。COVID-19患者常有淋巴细胞降低,伴或不伴白细胞异常,且淋巴细胞降低程度与病情严重程度呈正相关[6-7,9-13]。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是反映机体全身炎症反应的重要指标,COVID-19引发全身炎症反应,CRP是否升高及升高程度也是评估病情程度的重要指标[14]。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出2019-nCoV核酸[6-7,9-13]。

3.影像学检查:仅依据胸部X线平片检查容易漏诊,而胸部电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查用于诊断COVID-19的特异性高。2019-nCoV主要侵犯肺实质,引起双肺间质性炎症。最常见表现为:肺部磨玻璃影,病灶累及单个(早期)或多个肺叶,常见于外带,甚至早期可以表现为淡淡的磨玻璃结节。其次表现为双肺多发斑片影或实变影,后期可出现病灶范围增大、病灶融合等改变[6-7,9-13]。需要注意的是,患者早期初诊时可能还未出现肺部炎症,所以必要时需要进行复查。

三、抗病毒治疗

目前尚无确认有效的抗病毒治疗药物,但自2003年严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和2012年MERS暴发以来,临床医师和病毒学家一直在进行不断探索,积累了一定的经验。SARS和MERS等冠状病毒的研究为我们提供了几种可能有效的药物,包括瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、干扰素、恢复期血浆等。

1.瑞德西韦:是一种新的核苷类似物,也是一种广谱抗病毒药物。体外细胞实验及动物实验结果证实,该药物对人感染冠状病毒和各种蝙蝠来源的冠状病毒均具有极强的体外抗病毒活性。目前已有试验证实瑞德西韦在治疗MERS-CoV上的疗效[15]。因此,在理论上瑞德西韦是目前治疗COVID-19最有潜力的药物。而《新英格兰医学杂志》近期也发表了1篇美国1例新型冠状病毒肺炎患者应用瑞德西韦治愈报道[12]。且该药物已经完成治疗埃博拉病毒感染的Ⅲ期临床试验,且人体药代动力学和安全性方面均有较完整的数据[16]。目前,国内曹彬教授团队已制定了瑞德西韦在COVID-19患者中疗效评价的临床随机对照研究方案,并于2020年2月5日开始进行[17]。

2.洛匹那韦:是一种人类免疫缺陷病毒1(human immunodeficiency virus,HIV-1)蛋白酶抑制剂,通常与利托那韦联合使用,通过抑制细胞色素P450来增加洛匹那韦半衰期。体外实验结果显示，洛匹那韦/利托那韦能够在一定程度上抑制冠状病毒复制。2003年SARS流行期间,我国香港学者发现,与111例利巴韦林单药治疗的SARS患者相比,洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林联合治疗的41例SARS患者发生ARDS或死亡的风险更低。2016年沙特阿拉伯王国启动了一项洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β是否能改善MERS-CoV患者临床结局的随机对照试验(MIRACLE试验,NCT02845843),该研究目前正在进行中[18]。但据一项针对2020年1月20日至2月6日上海市公共卫生临床中心收治的确诊为新型冠状病毒肺炎134例患者的回顾性分析,未发现洛匹那韦利托那韦和阿比多尔具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用[19]。

3.氯喹:是一种广泛使用的抗疟疾和自身免疫性疾病药物,最近被报道为潜在的广谱抗病毒药物。氯喹通过增加病毒/细胞融合所需的内体pH值来阻断病毒感染,同时也能干扰SARS-CoV受体的糖基化反应。氯喹在Vero E6细胞中SARS-CoV感染的进入和进入后阶段均起作用,而且除了其抗病毒活性外,氯喹还具有免疫调节能力,可在体内协同增强其抗病毒作用。瑞德昔韦和氯喹在体外控制SARS-CoV感染方面非常有效。由于这些化合物不仅已用于患者并有安全跟踪记录,还显示出对各种疾病的有效效果,因此可以考虑在患有COVID-19的患者中对其进行临床有效性和安全性的评估[20]。

4.其他药物:有些学者应用人工智能的方法来搜索可能有用的已批准药物(重点是那些可能阻止病毒感染过程的药物),预测出巴瑞克替尼(baricitinib)可能会降低病毒感染肺细胞的能力[21]。此外,恢复期血浆、单克隆抗体、阿比多尔、融合肽(EK1)、Abelson(Abl)激酶抑制剂(包括伊马替尼)等对COVID-19可能有一定的疗效[18]。而在SARS和MERS暴发期间广泛使用的皮质类固醇,目前的临床证据并不支持适用于COVID-19肺损伤的治疗[22]。

四、预后

坚持“四早四集中”的原则,即早发现、早报告、早诊断、早隔离,集中患者、集中专家、集中资源、集中救治,多数患者的预后良好,老年人和有慢性基础疾病者预后较差[6-13]。

五、流行病学预测

COVID-19在早期阶段,疫情每7.4 d就扩大一倍,基本繁殖数估计为2.2[8]。同样,在香港大学的一篇流行病学预测性的文献中,估计2019-nCoV的基本繁殖数为2.68。截止至2020年1月25日,武汉市已有75 815人感染,疫情倍增时间为6.4 d。推测如果SARS-CoV-2的传播能力在国内各地相似,那么随着时间的推移,该病的患病数已经在中国的多个主要城市呈指数级增长,比武汉的疫情晚大约12周[23]。

总之,目前研究结果已经证实,2019-nCoV是本次在湖北省武汉市暴发的不明原因肺炎的致病原。其在遗传学上与一种蝙蝠来源的新型冠状病毒比较接近,与SARS-CoV、MERS-CoV同为β属冠状病毒。患者的主要临床表现为发热、干咳和乏力,白细胞正常或降低,胸部CT提示病毒性肺炎的表现,在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出病毒核酸。目前尚无特效的治疗药物,瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、氯喹等药物在COVID-19中的疗效和安全性有待进一步临床实验证实。坚持“四早四集中”的原则,多数患者的预后良好,但疫情仍可能持续发展,临床医护任重而道远。