IgG4相关自身免疫性胰腺炎的诊治：5例报道并文献复习

闫斌斌，李鹏飞，张立达，杨玉秀，李 健

河南省人民医院，郑州大学人民医院，河南大学临床医学院消化内科，华中阜外医院消化内科，河南 郑州 450000

IgG4相关性疾病是一个新的独立疾病，临床表现多种多样，日本曾统计发病率为(0.28～1.08)/100 000，我国缺乏相应的数据，可浸润胰腺、胆管、唾液腺、颌下腺等多种器官，出现器官弥漫性肿胀或局部肿块形成，病理可见IgG4阳性浆细胞为主的淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎、组织纤维化等，血清IgG4升高[1]。IgG4相关自身免疫性胰腺炎(IgG4-related autoimmune pancreatitis，IgG4-AIP)病例数占同期慢性胰腺炎患者总数的3.6%～9.7%，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)多表现为胰头肿大等，极易误诊[2]。现将我院收治的5例IgG4-AIP综合报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料我院2019年1月1日至2019年12月1日收治的经病理确诊为IgG4-AIP的患者共5例，男4例，女1例，年龄50～66岁。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)影像学检查：胰腺弥漫性或局限性增大，胰胆管弥漫性或局限性狭窄；(2)实验室检查：血清IgG4升高，大于正常上限值的2倍；(3)病理组织学检查：胰腺纤维化和淋巴细胞、浆细胞浸润，IgG4阳性细胞>10个/高倍视野[3]。

1.2.2 排除标准：(1)IgG4小于正常上限值的2倍；(2)病理组织学未见大量IgG4阳性细胞；(3)合并胰腺癌或其他肿瘤；(4)合并结缔组织病。

2 结果

2.1 临床表现腹痛5例，梗阻性黄疸3例，体质量减轻3例，合并腹膜后纤维化1例，合并颌下腺病变1例，合并胆管病变1例，局灶性胰头肿大3例，胰腺弥漫性肿大2例。经超声内镜引导下细针穿刺吸取术(EUS-FNA)诊断3例，外科手术探查术后病理诊断2例(见表1)。

2.2 辅助检查结果本组病例IgG4均大于正常上限值的2倍；CA19-9明显升高2例，轻度升高2例，正常1例；5例病理学检查均见浆细胞浸润，胰腺纤维组织增生，IgG4阳性细胞表达(见表2)。

2.3 治疗与随访5例患者均采用糖皮质激素治疗，口服醋酸泼尼松起始剂量(30～40) mg/d，2周后每周递减5 mg，1个月后复查所有患者腹痛明显缓解，肝功能正常，IgG4、CA19-9明显下降，CT提示胰腺缩小。目前随访4个月，5例患者未见复发。其中1例患者的详细诊疗过程如图1～11所示。

表1 5例患者临床资料Tab 1 Clinical data of 5 cases patients

图1～6 治疗前增强CT：胰腺弥漫性肿胀,胰头为著,胰腺密度减低,增强扫描见强化降低 Fig 1-6 Enhanced CT before treatment: diffuse enlargement of the pancreas, especially the head of the pancreas,

图7～9 治疗后增强CT：胰腺形态尚可，体积较前缩小 Fig 7-9 Enhanced CT after treatment: the shape of the pancreas was moderate and the volume was smaller than before

3 讨论

AIP最早于1991年由川口和他的同事首次发现，胰腺组织术后病理学表现为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎[4]。1995年，由Yoshida等提出AIP的概念[5]。近年来AIP有两种类型[6]，1型AIP是IgG4相关性疾病的胰腺表现，又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，IgG4是唯一的血清学标志物[7]，多见于50岁以上男性[8]；2型AIP，又称特发性导管中心性胰腺炎，IgG4抗体阴性，在东亚地区极为罕见，多见于年轻患者，同炎症性肠病有一定关系[9]。本文所述5例患者均为IgG4-AIP，即1型AIP。

发病机制目前尚不清楚，可能与下列因素有关：(1)免疫因素：本研究中IgG4均升高，且大于正常上限值的2倍，根据患者常伴有γ-球蛋白、IgG升高、浆细胞浸润，激素治疗反应良好，推测与自身免疫相关。但有研究表明，IgG4诊断AIP的阳性率为74%[10]，但IgG4仍被认为是最有价值的标准之一[7]，此外胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂(topancreatic secretory trypsin inhibitor，PSTI)[11]、抗淀粉酶α-2A[12]、热休克蛋白10(heat shock protein 10, HSP10)[13]等被发现在AIP发生中起一定的作用。(2)遗传因素：目前已有研究认为，AIP发病与遗传因素有关，

表2 5例患者治疗前后IgG4、CA19-9的比较Tab 2 Comparison of IgG4 and CA19-9 in 5 patients before and after treatment

图10～11 IgG4表达升高，阳性细胞最密集处约

且有研究认为不仅与基因HLA相关，非HLA基因同样可能起着某种作用[14]。(3)特异质反应：Torre等[15]发现，AIP患者中有相当比例长期过敏，且发现外周血嗜酸性粒细胞增多，血清IgE升高。因此，提出过敏机制参与了疾病的发生。

IgG4-AIP影像学表现：彩超检查仅能提示胰腺体积增大，AIP根据病变范围可分为弥漫性和局灶性，弥漫性AIP的CT/MRI特征性表现为胰腺弥漫性肿胀，呈腊肠样改变，局灶性肿块多位于胰头，有时同胰腺癌鉴别较为困难[16]。PET-CT有助于检测病变器官的代谢活动，但不能区分病情。但影像学的检查有助于疾病的分期和监测，评估治疗效果。

IgG4-AIP组织病理学：胰腺导管周围有大量的淋巴细胞/浆细胞浸润和纤维化，大量IgG4阳性的淋巴细胞浸润，闭塞性静脉炎。组织标本的获取目前面临巨大挑战，常用的方法有EUS-FNA、手术切除标本。EUS-FNA创伤小，特异性高，但灵敏性较低。本组患者仅有3例术前通过EUS-FNA得以确诊，阳性率更高的穿刺方法有待进一步研究。

本病最重要的是与恶性肿瘤的鉴别，有时十分困难，胰腺癌患者中约10%的病例出现IgG4升高，而AIP中CA19-9同样会升高[17]，本组患者中有4例CA19-9升高。一项纳入115例经病理证实为胰腺癌患者，对其进行血清IgG4水平检测，14例患者血浆IgG4水平>135 mg/dl，其中2例患者血清IgG4水平高于正常上限的2倍，1例患者符合组织学诊断标准的AIP同时存在PC[18]。提示我们有时区分胰腺癌和AIP是困难的，胰腺的靶向活检应是首选方法。

由于IgG4-AIP对激素治疗敏感，目前的治疗以口服激素为主。我国指南[19]推荐：口服泼尼松(30～40) mg/d，或按照0.6 mg·kg-1·d-1为起始剂量，治疗2～4周后，如效果较好可逐渐减量，以每1～2周减少5 mg，最终以5 mg/d剂量维持或停药。目前我国缺乏足够的流行病学依据，对于激素起始剂量及是否需要维持治疗仍存在一定的分歧。IgG4-AIP初始缓解后存在复发可能，对于复发患者首选再次给予激素治疗，有效患者需延长用药时间及维持治疗。对于激素无效的患者，利妥昔单抗是首选[20]，另外其他免疫抑制剂也可选用。一般不需手术治疗，仅在以下情况需手术治疗：(1)诊断不明，特别是同胰腺癌鉴别困难时；(2)内科治疗无效或胆道梗阻需长期留置胆道支架者。本研究中2例手术患者均为不能明确诊断，术前不能排除胰腺癌。

综上所述，IgG4-AIP相对发病率低，目前对疾病的发病机制、诊断、鉴别诊断及治疗等方面存在认识不足及一定分歧，因此，需要临床医师充分提高对本病的认识，不断学习探索，总结经验，从而避免误诊误治，同时为患者提供更加安全、科学、有效的治疗方案。