幽门螺杆菌感染与胃肠道微生态的关系

孙莹莹，靖大道，上海交通大学附属第一人民医院消化科 上海市201600

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)在全球感染率较高，其感染率与生活环境及生活方式密切相关.H.pylori感染可打破胃肠道微生态平衡，导致胃肠道菌群失调，亦可分泌多种毒力因子，参与多种胃肠及胃肠外疾病的致病.根除H.pylori可降低H.pylori相关性疾病的发生率，但根除方案中抗生素的使用也会对肠道微生态产生影响.益生菌辅助用药有望减少根除疗法带来的不良影响.本文主要就H.pylori感染与胃肠道微生态之间的关系作一简要综述.

1 H.pylori的流行病学概况

H.pylori是一种微需氧革兰氏阴性杆菌，在人类胃上皮表面定植[1，2].许多研究表明，人类是H.pylori的主要宿主，其传染源主要是带菌者和病人[3].H.pylori除了在人类胃上皮定植外，可以在人类牙菌斑和唾液中存活，也可以在羊、猫等动物的胃中存活，还可以在一些动物的乳汁中存活[1].虽然如此，但多数研究认为，在自然环境中，人是H.pylori唯一的传染源，人-人间传播是唯一的传播途径.目前认为H.pylori可能的传播途径有：粪-口传播、口-口传播、胃-口传播、医源性传播[4].H.pylori在全球自然人群的感染率超过50%，全球各地差异甚大.H.pylori感染率的高低与民族或种族关系并不密切，而与地理环境有一定的关系，主要与生活环境及生活习惯有关[5].流行病学调查显示，H.pylori感染率与经济情况、居住条件、卫生条件与生活习惯、职业以及饮用水有关.经济状况差、居住拥挤、卫生条件差以及不良的生活习惯，其H.pylori感染率越高[4].在不同人群中，儿童H.pylori感染率为10%-80%.10岁前，超过50%的儿童被感染，在未提供适当治疗的情况下，在整个生命中H.pylori将持续存在，感染的自发清除非常少见[1，6].

2 H.pylori感染与胃内微生态

2.1H.pylori感染诱发的胃内微生态改变H.pylori被鉴定出来之前，由于胃内高酸环境，一直被认为是无菌的.目前认为胃内约有100余种细菌群，包含5种优势菌门，分别是拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、放线菌门和变形菌门.关于H.pylori感染对胃内微生态的影响，目前仍存在争议.有研究发现，在菌门水平，比较H.pylori阳性与阴性的样本，胃内微生物菌群的多样性和/或均质性都无明显差异.也有研究发现，当H.pylori为胃内微生态系统的主导菌时，可在H.pylori阳性与阴性受试者的胃粘膜活检中观察到胃内微生物菌群的微小差异[7].也有研究表明，H.pylori的存在显著降低了胃内微生物群的多样性.主要表现为变形菌、螺旋体和梭杆菌的相对丰度增加，放线菌、拟杆菌和厚壁菌门细菌的减少[8].这种现象也进一步表明H.pylori相较其他菌群更具优势[9].H.pylori感染改变胃内菌群的原因尚不清楚，可能的原因有[10-14]：(1)H.pylori改变了胃内微环境，分解尿素产生的氨和碳酸氢盐可作为其他微生物群落的底物；(2)H.pylori感染使胃酸分泌减少，从而提高胃的pH值，为其他微生物的定植创造有利的生态环境；(3)H.pylori能诱导细胞因子和抗菌肽的产生，从而导致慢性胃炎，抑制其他局部微生物.近年来的研究和实践表明，H.pylori感染是导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病发生发展的重要因素.具体的机制仍未完全明确，但目前的研究结果表明这与胃内微生态的改变相关.例如，H.pylori感染可引起胃内pH值升高，导致原本被酸性环境抑制的产生亚硝基的菌群生长、繁殖，将胃液中的亚硝基和含氮化合物转化为有潜在致癌作用的亚硝基化合物，这可能是促进胃粘膜癌变的潜在机制.

2.2H.pylori根除治疗对胃内微生态的影响 目前国内外共识达成一致，应给予H.pylori感染者根除治疗，除非有抗衡因素的考虑.根除H.pylori有多种方案，目前主要采用铋剂四联方案(PPI+铋剂+2种抗生素).通过药敏试验结果选择抗生素种类的个体化治疗方案治疗效果更佳.其中，铋剂的主要作用是额外增加30%-40%的根除率[15，16].目前，关于根除H.pylori后胃内微生态的研究较少.2019年中国肿瘤学大会报告了一项流行病学研究：成功根除H.pylori后，胃内菌群结构与治疗前相比发生显著改变，且更接近感染阴性者.根除H.pylori有益于修复损伤的胃粘膜，降低炎性反应进展至恶性病变的风险.

3 H.pylori感染与肠道微生态

3.1 肠道微生态 在人类肠道微生物群，包括四种优势菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占90%，变形菌门和放线菌门数量较少[17].肠道细菌可分为生理性细菌、条件致病菌、病原菌.从人类肠道菌群的宏基因组学中我们了解到，人类出生早期的环境暴露对肠道菌群的系统发育结构具有重要作用[18].肠道菌群的组成并不是一成不变的，随着人体的生长发育、营养变化、生活方式、药物使用而发生改变.肠道菌群保持共生和拮抗关系，与人的健康和疾病密切相关.正常的肠道微生物群落对宿主是有益和必要的，参与宿主的一系列生理过程[19].其有益作用包括：免疫细胞的发育和自稳态、消化食物、促进脂肪的代谢、肠神经调节、促进血管生成.相反，肠道菌群失调会导致各种疾病状态，如过敏、炎症性肠病、肥胖症、癌症、糖尿病等.

3.2H.pylori感染对肠道微生态的影响 多项研究表明，H.pylori感染不仅可影响胃内微生态，还可改变肠道菌群.H.pylori感染与肠道微生态之间的关系尚不明确，现有文献结论存在争议.一项针对儿童的研究表明，未感染H.pylori的儿童肠道菌群丰度和多样性更高，其中变形菌、拟杆菌、梭状芽胞杆菌等丰度较高[20].然而，另一项研究发现，H.pylori阳性的儿童较未感染儿童，肠道菌群数量增加，如变形菌、梭菌、厚壁菌、普氏菌[21].Dash等[22]通过16S rRNA分析人类粪便发现，H.pylori感染者肠道菌群的多样性和复杂性更高，其中琥珀酸弧菌属、红蝽菌科、肠球菌科、理研菌科的菌种增加，光滑念珠菌和未分类真菌的丰度增加.与之类似，He等[23]发现H.pylori感染者肠道菌群多样性更高，其中Alistipes丰度增加，Lachnoclostridium丰度降低.然而最近的研究表明，Alistipes与肥胖和获得性免疫缺陷综合征等相关.Alistipes已被证明是与大肠癌相关的十大菌属之一，并可诱导炎症和肿瘤发生.胃内H.pylori感染导致肠道菌群发生改变，这可能是因为H.pylori感染导致胃酸和胃泌素分泌改变，引起胃内pH升高，胃酸屏障减弱，同时影响肠道pH，进而促发肠道菌群改变.也可能是通过黏膜共同免疫反应等机制改变远端肠道菌群.H.pylori感染导致胃内微生态改变，进而引起肠道菌群失调，而肠道菌群失调又会促发多种胃肠及胃肠外疾病的发生，这需要通过更多的实验研究进一步验证.

3.3H.pylori根除治疗对肠道微生态的影响 根除H.pylori可以减少H.pylori感染相关疾病的发生，但是抗生素的使用会导致肠道菌群发生短期改变，其长期影响尚不明确[24，25].最近的一项研究表表明，H.pylori根除治疗后将立即出现短暂的肠道菌群改变，但大部分可在1年后恢复到治疗前水平，恢复的速度和程度因治疗方案而异[26].Hsu等[27]研究发现，铋剂四联疗法根除H.pylori后，肠道菌群α多样性显著下降，变形菌丰度增加，拟杆菌和放线菌丰度降低，根除治疗1年后α多样性尚未完全恢复，但可观察到随时间逐渐恢复的趋势.Korpela等[28]发现，使用大环内酯类药物可能会导致学龄前儿童微生物群长期改变.然而抗生素是否引起成人肠道菌群长期改变仍存在争议.因此，H.pylori根除治疗应慎用于肠道菌群不发达或不稳定的患者，以避免长期不良后果的发生.与上述不同，He等[23]最近研究表明，根除H.pylori可恢复而不是干扰肠道菌群.与根除治疗前相比，根除治疗26 wk后肠道中Blautia、Lachnoclostridium等有益菌增加，Alistipes等致病菌降低至接近健康对照者水平.根除H.pylori引起肠道菌群趋向正常而不是失衡.H.pylori根除治疗对肠道微生态的影响，目前仍存在争议，甚至有相反的结论.但多年的实践表明，根除H.pylori的获益远远大于负面影响.

4 益生菌在H.pylori根除治疗中的应用

近年来，益生菌的使用逐渐引起人们重视.Cárdenas等[29]的一项研究表明，在幽门螺杆菌根除疗法中使用益生菌辅助治疗，可以提高H.pylori根除率并减少根除疗法引起的不良反应.使用益生菌辅助治疗的患者与传统根除疗法患者相比，胃肠道症状发生频率更低，粪便菌群α多样性更高，肠杆菌丰度较高，拟杆菌和梭状芽胞杆菌丰度较低.益生菌引起的菌群改变可能是根除率升高和不良反应减少的原因.与之不同，McNicholl等[30]研究发现，在根除疗法中辅助应用益生菌并不能产生显著疗效.这可能与不同益生菌菌株、不同剂量以及不同疗程有关.是否应在根除疗法中常规加用益生菌辅助治疗尚存在争议.

5 结论

综上所述，H.pylori感染诱发胃黏膜炎性反应，引起胃内pH升高，改变胃内微环境，导致胃内菌群失调，进而促发肠道菌群改变，并可通过细菌分泌毒素蛋白等直接作用，引起各系统多种疾病的发生和发展.其中，H.pylori感染对胃内微生态与肠道微生态的影响，目前仍存在争议，甚至有相反的结论.其可能与H.pylori感染的时间、研究对象的健康状况、研究对象的年龄、研究样本数量、采样与检测方法、从胃肠道菌群的不同门类水平分析等多种因素有关.根除H.pylori可在一定程度上恢复胃酸屏障，进而恢复肠道菌群平衡.与此同时，抗生素的使用可短期影响肠道微生态，但根除H.pylori是否引起肠道菌群长期改变仍无定论.多项研究表明益生菌辅助治疗可以减少抗生素引起的肠道菌群变化及失衡进而增强根除治疗的疗效和减少根除治疗引起的不良反应.不同的国际共识对益生菌辅助治疗的意见不同，未来仍需要更加深入的研究.