含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CDOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性

吴晓爽，陈清江，张旭东

0 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是世界范围内最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型[1]，在我国占所有B细胞淋巴瘤的50%[2]。DLBCL具有显著的临床特征及生物异质性，其恶性程度高，侵袭性强[3]。目前临床确定CHOP方案(阿霉素+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松)是治疗DLBCL的标准方案，也有研究表明，联合利妥昔单抗(Rituximab，R)患者的生存率可达68%[4]。但蒽环类药物的毒副作用使很多患者不耐受，尤其是老年患者。其心脏毒性较大，常伴有恶心、呕吐和脱发，且与累积剂量呈正相关[5]。聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)是经过聚乙二醇修饰的，磷脂膜包裹的新型蒽环类制剂，已经有小鼠研究表明，PLD可以降低心脏毒性的发生[6]。因此，本研究通过回顾性分析，评估PLD代替普通表阿霉素(EPI)的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年11月至2019年7月郑州大学第一附属医院肿瘤内科收治的DLBCL患者46例，其中23例接受R-CDOP方案治疗，男11例，女12例，中位年龄(56.48±12.33)岁；另23例接受R-CHOP方案治疗，男9例，女14例，中位年龄(52.39±13.10)岁。R-CDOP方案临床分期Ⅰ期26.1%、Ⅱ期21.7%、Ⅲ期17.4%、Ⅳ期34.8%；R-CHOP方案Ⅰ期30.4%、Ⅱ期39.1%、Ⅲ期4.3%、Ⅳ期26.1%。所有患者均经病理、免疫组化及影像诊断为DLBCL，并一线接受R-CDOP方案或R-CHOP方案治疗，均能完成至少2周期化疗。两组患者的性别、年龄、年龄分组以及分期差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基本资料比较[例(%)]

1.2 方法 R-CHOP方案：静脉注射利妥昔单抗(Rituximab)375 mg/m2(第0天)，表阿霉素(Epirubicin)60 mg/m2，环磷酰胺(CTX)750 mg/m2(第1天)，长春新碱(VCR)1.4 mg/m2(第1天)，强的松(Pred)100 mg(第1～5天)。R-CDOP方案：R-CHOP方案中表阿霉素(Epirubicin)60 mg/m2(第1天)换为聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)30 mg/m2(第1天)，其余药物不变。每3周为1个周期，持续治疗2～6个周期。为了减少蒽环类药物的心脏毒性作用，同时使用右丙亚胺(DOX)0.5 g(第1天)作为保护剂。其中有侵犯乳腺、腰椎、睾丸等高危因素的患者给予阿糖胞苷(Arac)+环磷酰胺(CTX)鞘内注射预防中枢转移；针对患者出现的恶心、呕吐等消化道不良反应，化疗前常规给予PPI受体拮抗剂进行抑酸、保护胃黏膜等对症处理；若患者在治疗中出现骨髓抑制或肝功能损伤症状，给予粒细胞集落刺激因子或者保肝治疗。

1.3 疗效及毒副反应评价

1.3.1 在完成2周期治疗后使用修订的IWG标准，根据断层扫描或骨髓活检，对反应进行编码，将其编码为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)，疾病进展(PD)，总有效率(ORR)=CR+PR。

1.3.2 毒性反应评估根据《不良事件通用术语标准》第5.0版进行分级，治疗结束后进行评估。每周期治疗前后常规检测心电图、血常规、肝肾功，心脏彩超观察是否出现骨髓抑制、肝肾损伤、脱发、心脏毒性及其他不良反应。

1.3.3 心脏毒性的临床表现包括心律不齐、QT延长、充血性心功能不全、左心室射血分数下降(LVEF)、高血压及心肌缺血[7]。根据美国食品药品监督管理局(FDA)将阿霉素介导的心脏毒性定义为：①LVEF绝对降低20%；②LVEF降低≥10%，低于正常值或绝对值下限(低于45%)[8]。

2 结果

2.1 两种方案疗效比较 完成2周期治疗后，R-CDOP方案：CR 5例(21.7%)，PR 15例(65.2%)，ORR 20例(87%)；R-CHOP方案CR 4例(17.4%)，PR 11例(47.8%)，ORR 15例(65.2%)。两种方案ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两种方案临床疗效比较[例(%)]

2.1.1 按年龄分组两种方案的疗效比较 对接受不同方案治疗的亚组按年龄分层进行疗效评估(年龄≥60岁和年龄<60岁)，结果在年龄<60岁的患者中，不同方案的CR、PR、ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)；而在年龄≥60岁患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者年龄分层的临床疗效比较[例(%)]

2.1.2 按分期分组两种方案的疗效比较 对接受不同方案治疗的亚组按分期分层进行疗效评估(分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ期)，结果在Ⅰ/Ⅱ期患者中，不同方案的CR、PR、ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)；而在Ⅲ/Ⅳ期患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者分期分层的临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者一般毒副反应发生情况比较

2.2.1 R-CDOP方案接受治疗前出现3例(13%)心脏损伤，2周期治疗后增加1例(4%)，R-CHOP方案治疗前出现2例(9%)心脏损伤，治疗后增加6例(26%)，两组心脏毒性反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。2周期治疗后心脏毒性反应多表现为心律失常，仅R-CHOP方案出现2例(8.7%)LVEF降低。见表5。

表5 两组患者治疗前后心脏毒性比较[例(%)]

2.2.2 接受R-CDOP方案患者的骨髓抑制、肝脏损伤、肺炎的发生率分别为34.8%、34.8%、8.7%，R-CHOP方案分别为56.5%、34.8%、17.4%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；R-CDOP方案的胃肠道反应、脱发分别有7例(30.4%)、2例(8.7%)，R-CHOP方案分别有14例(60.9%)、9例(39.1%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

本研究显示，接受R-CDOP方案与接受R-CHOP方案治疗的患者的近期总有效率差异无统计学意义。Zhou等[9]的研究中新诊断的DLBCL患者接受R-CDOD和R-CHOP方案的总缓解率分别为82.9%和77.5%，差异无统计学意义(P>0.05)。一项Meta分析纳入14项临床研究(8项蒽环霉素)，共纳入2 589例患者，脂质体阿霉素与常规阿霉素的总缓解率比较，差异无统计学意义(OR=1.03,95%CI：0.82～1.30)[10]。与本研究结果相似，说明PLD与普通阿霉素的抗肿瘤效应相似。

通过对不同方案亚组分析发现，R-CDOP方案年龄≥60岁或者Ⅲ/Ⅳ期患者的PR明显高于R-CHOP方案，差异有统计学意义。一项对25例年龄75～82岁的老年患者(分期为Ⅲ/Ⅳ期)的研究中发现，以PLD代替普通阿霉素治疗的患者总缓解率接近100%[11]，说明R-CDOP方案治疗高龄晚期患者的疗效较好。

接受2周期治疗后，R-CDOP方案心脏毒性反应较治疗前增加1例(4%)，而R-CHOP方案较治疗前增加6例(26%)，说明R-CDOP方案的心脏毒性较R-CHOP方案小。在一项转移性乳腺癌的前瞻性研究中，共招募509例没有心脏病史的患者，分别给予聚乙二醇脂质体阿霉素50 mg/m2、常规阿霉素60 mg/m2，发现聚乙二醇脂质体阿霉素在累积剂量>500～550 mg/m2时发生心脏毒性风险为11%，远低于传统阿霉素的40%(P<0.001)[12]。一项纳入21例左心室射血分数受损或已有心脏疾病的NHL患者的研究中，用PLD代替传统阿霉素药物的CHOP方案治疗后，发现只有1例心脏功能发生恶化，其余20例患者治疗后未发现心肌损伤加重[13]。一项研究用R-CDOP方案对30例DLBCL患者进行一线治疗，其中29例患者治疗后心脏射血分数及肌钙蛋白均未发生明显变化，只有1例有心房颤动病史的患者出现1次心律失常[14]。上述研究均表明，脂质体阿霉素较传统阿霉素可显著降低患者心脏毒性的发生，尤其对于有心脏毒性风险的患者，安全性较高。

本研究中两组患者治疗后心脏毒性发生情况比较，差异无统计学意义，分析其原因：蒽环类的心脏毒性分为急性、亚急性和慢性，急性心脏毒性出现在给药几小时至1周内，常表现为心律失常和室上速，发生率约为1%，停药后可逆；亚急性心脏毒性常发生在化疗后1年内，发生率为1.6%～2.1%；慢性心脏毒性出现在化疗1年后，发生率为1.6%～5.0%[15]。心脏毒性导致左心室病理重塑，收缩功能下降，临床常表现为心功能不全，严重可致充血性心衰、死亡[16]，并具有剂量累积效应。研究表明，阿霉素在累积剂量为300 mg/m2时，引起的充血性心力衰竭(HF)发生率为1.7%，400 mg/m2时为4.7%，500 mg/m2时为15.7%，600 mg/m2时为15.7%[17]。而本研究中患者用药周期短，药物累积剂量较小，心脏毒性反应少，且多表现为急性期的心电图异常，因此，只有2例(8.7%)R-CHOP方案患者发生了心功能不全。其次，本研究中患者均使用了心脏保护剂右丙亚胺(Dexrazoxane，DZR)，其是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于预防蒽环类相关心脏毒性的药物，美国临床肿瘤学会(ASCO)建议当阿霉素累积量为300 mg/m2时，考虑应用右丙亚胺[18]。右丙亚胺通过防止蒽环类药物-铁络合物的形成减少活性氧簇(ROS)的形成，并且通过形成Top2-DNA裂解酶复合物减少蒽环类药物引起的DNA损伤[19]。在一项荟萃分析中，通过对蒽环类药物心脏毒性的模型分析发现，药物累积剂量在300 mg/m2，未使用右丙亚胺情况下，暴露5年后心脏毒性发生率为2.47%(95%CI：2.35～2.59)，估计20年心脏毒性为4.94(95%CI：4.25～5.73)，而使用右丙亚胺保护下，分别是0.164%(95%CI：0.143～0.188)和0.337(95%CI：0.261～0.434)；药物累积剂量在400 mg/m2，未使用右丙亚胺情况下，暴露5年后心脏毒性发生率为11.6%(95%CI：11.0～12.0)，估计20年心脏毒性为21.2(95%CI：19.0～23.7)，而使用右丙亚胺保护下，分别是0.847%(95%CI：0.758～0.943)和1.72(95%CI：1.37～2.16)[20]。在一项接受蒽环类药物治疗的研究中，收集使用右丙亚胺者1 035例，未使用418例，发现蒽环类药物累积>400 mg/m2时，使用右丙亚胺患者无心脏事件的发生率为91.2%，高于未使用右丙亚胺患者(80.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。说明在较高蒽环类药物累积的患者中，右丙亚胺能够降低心脏毒性的发生率，这可能是导致本研究结果未出现统计学意义的主要原因。再者，本研究中应用传统二维超声心动图用于心脏毒性的筛查，研究表明，在通过二维超声心动图测量LVEF时，重测变异高达10%[21]，而3D超声心动图在心肌功能障碍对LVEF测量中计算更精确[22]。本研究中纳入的病例数较少，随访时间短，可能使本研究产生偏倚，需进一步扩大样本量，延长随访时间。

R-CDOP方案与R-CHOP方案的一般毒性反应，如骨髓抑制、肝脏损伤、肺炎相比差异均无统计学意义。R-CDOP方案组的胃肠道反应、脱发发生率明显低于R-CHOP方案组，可能是脂质体粒径大小合适，改善了药物在体内重新分布，通过增强高通透性和滞留效应(EPR)增强了药物的肿瘤靶向性和浓度[23]，也降低了对正常组织的毒性。聚乙二醇(PEG)高度亲水，可阻止血浆蛋白的吸附，减少了网状内皮系统(REC)的清除吸收，使半衰期延长，血浆清除率降低，使患者体内脂质体阿霉素药物浓度比表阿霉素高5～11倍，提高了药物的有效性。

综上，与传统阿霉素相比，R-CDOP方案对高龄晚期DLBCL患者的疗效好，尤其对于有心脏疾病风险的患者，可能是一种更加安全的治疗策略。