急性冠脉综合征病人PCSK9水平与冠状动脉病变程度的相关性

冯若男，周 华

急性冠脉综合征与动脉粥样硬化病理机制密切相关，在这一过程中，脂代谢异常贯穿动脉粥样硬化斑块形成、进展和结局始终，可增加斑块的不稳定性[1]，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是动脉粥样硬化发生的重要危险因素[2]，因此，降低LDL-C是急性冠脉综合征防治的重要靶点。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是2003年由Seidah等[3]发现的一个可调节LDL-C水平的重要基因，是人类1号染色体PCSK9基因编码的一种丝氨酸蛋白酶。有关血清PCSK9导致动脉粥样硬化的机制研究多数通过阐释其调节脂质代谢而影响血脂，PCSK9是由肝细胞合成并分泌至血浆，循环回肝脏后，在肝细胞表面与低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)结合，促进溶酶体LDLR降解，阻止LDLR与LDL-C结合，进而降低LDL-C摄取和清除能力[4]。有研究证实，PCSK9除参与肝脏LDLR降解外，还参与其他多种促动脉硬化机制，如炎性因子分泌、介导内皮细胞损伤及促进巨噬细胞凋亡等[5]，因此，推测血清PCSK9水平与冠状动脉狭窄有关。本研究探讨急性冠脉综合征病人血清PCSK9水平与冠状动脉病变程度(Gensini评分)的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取山西医科大学第二医院2019年1月—2019年6月首次就诊并行冠状动脉造影确诊为急性冠脉综合征病人80例为急性冠脉综合征组，另选取同期住院行冠状动脉造影证实冠状动脉无病变的病人50例为对照组。本研究获得医院伦理委员会批准，病人均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：年龄30～75岁；3个月内未服用降脂药物等。排除标准：心脏瓣膜病、心肌病；严重系统感染；脑血管疾病；肝、肾功能障碍；自身免疫性疾病等。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标 造影前采集清晨病人外周静脉血，离心分离血清，应用生化分析仪检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)。采用酶联免疫吸附法测定血清PCSK9、白介素-6(IL-6)水平，试剂盒购自武汉华联科生物技术有限公司，严格按说明书操作。

1.3.2 冠状动脉病变程度评分 根据入选病人冠状动脉造影结果进行Gensini评分。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 急性冠脉综合征组吸烟史及合并糖尿病比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组生化指标比较 急性冠脉综合征组FBG、TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP、IL-6、PCSK9高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组TG、HDL-C、ApoA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组生化指标比较(±s)

2.3 急性冠脉综合征病人血清PCSK9水平与临床指标的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示：急性冠脉综合征病人血清PCSK9水平与TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP、IL-6呈正相关(P<0.05)。详见表3。

表3 急性冠脉综合征病人血清PCSK9水平与临床指标的相关性分析

2.4 急性冠脉综合征病人血清PCSK9水平与冠状动脉病变程度的相关性分析 急性冠脉综合征病人Gensini评分为(41.16±32.43)分，血清PCSK9水平与Gensini评分呈正相关(r=0.526，P<0.01)。详见图1。

图1 急性冠脉综合征病人血清PCSK9水平与Gensini评分的相关性分析散点图

3 讨 论

PCSK9基因是一种脂质代谢调控基因，现已成为降脂及动脉粥样硬化治疗的靶点[6]。有研究表明，PCSK9基因突变包括功能获得型突变和功能缺失型突变，功能获得型突变因可强化LDLR降解，升高LDL-C水平，提高心血管事件发生率[7]；功能缺失型突变引起LDLR水平升高进而降低LDL-C水平，导致血管粥样硬化斑块发生率明显降低[8]。有研究发现，与安慰剂相比，PCSK9抑制剂可明显降低LDL-C水平，降幅达59%，从而逆转动脉粥样硬化[9]。本研究结果显示，急性冠脉综合征组PCSK9水平高于对照组(P<0.05)，且血清PCSK9水平与LDL-C、TC、ApoB呈正相关(P<0.05)，表明血清PCSK9可能通过调控脂质代谢参与冠状动脉粥样硬化过程。

炎症细胞聚集是动脉粥样硬化形成和进展的关键步骤，通过诱导不稳定斑块形成导致急性冠脉综合征发生[10]。既往研究发现，PCSK9除影响脂质代谢外，对血管生物学作用的炎性通路备受关注[11]。PCSK9的促炎作用在研究中已证实，这种作用认为独立于LDL-C促动脉粥样硬化[12]。有研究表明，PCSK9可促进巨噬细胞脂质聚集及炎性因子分泌，其具体机制与CD36表达上调及toll样受体4/诱导核因子-κB信号通路激活有关[13]。动物实验发现，通过siRNA敲除PCSK9基因可抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)处理的THP-1源性巨噬细胞，减少炎性因子IL-6表达，从而抑制炎症反应[14]。本研究中急性冠脉综合征组hs-CRP、IL-6高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，证实急性冠脉综合征是一种炎症性疾病。IL-6是炎症反应中的多功能调节因子，通过黏附分子、刺激血小板聚集及诱导hs-CRP表达等参与急性冠脉综合征发生、发展[15]。hs-CRP是目前发现的重要的急性冠脉综合征炎性标记物，其通过促进巨噬细胞产生蛋白溶解酶并加重血管内膜损伤，参与动脉粥样硬化的形成与发展[16]。IL-6、hs-CRP等炎性介质及相关信号通路证实在动脉粥样硬化进程上游发挥作用，显著增加斑块进展和不稳定性。本研究相关性分析结果显示：血清PCSK9与hs-CRP、IL-6呈正相关，提示血清PCSK9可能通过增加炎症应答效应促进动脉粥样硬化的形成与发展。

在动脉粥样硬化的发生发展中，血脂代谢紊乱及炎性细胞浸润为两个关键因素[17]。PCSK9通过降解肝脏LDLR升高LDL-C，过多的LDL-C迁移到动脉内膜后易氧化修饰为ox-LDL，ox-LDL通过诱导巨噬细胞和血管内皮表达黏附分子、增加炎性因子合成与释放等导致动脉粥样硬化。因此，推断PCSK9水平与冠状动脉狭窄可能存在一定的关联。

Gensini评分是冠心病病人冠状动脉病变的重要指标，分数越高提示病人冠状动脉硬化狭窄程度越严重，是一种广泛用于临床的评价方法。本研究结果显示，随着冠状动脉病变狭窄程度加重，血清PCSK9水平随之增高，血清PCSK9水平与冠状动脉病变程度呈正相关。有研究表明，PCSK9可能是冠状动脉粥样硬化发生的独立危险因素，与冠心病病人冠状动脉狭窄程度有关[18]，与本研究结果一致，推测血清PCSK9在冠状动脉病变发展中起到一定作用，PCSK9可能是评价冠状动脉病变程度的可靠指标。

综上所述，PCSK9对急性冠脉综合征的影响可能通过调节脂质代谢、参与体内炎症反应及与急性冠脉综合征的危险因素密切相关，导致动脉粥样硬化，从而促进急性冠脉综合征的发生发展，对急性冠脉综合征的诊断、严重程度的评估具有一定的临床意义。