永久性心房颤动合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征病人血清ox-LDL和T-AOC水平变化

韩 涌，郭香香，张 楠，焦丽琴，潘非非，范晓玲，孙 萌，王 睿

心房颤动并非一种致死性的心律失常，发作时表现为头晕、心悸、心律不齐等，严重时导致脑卒中、心力衰竭、心肌梗死甚至死亡。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种常见的睡眠障碍性疾病，男性约占4%，女性约占2%，且随着年龄增长发病率日益增高，考虑可能与老年人咽旁肌肉脂肪沉积、咽部软组织松弛有关。目前，心房颤动与OSAHS的相关性成为国内外的研究热点之一，其中，血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和总抗氧化能力(T-AOC)水平可间接反映体内氧化应激损伤程度，且OSAHS病人体内氧化应激损伤明显加重[1]。本研究观察单纯心房颤动病人与心房颤动合并OSAHS病人体内ox-LDL、T-AOC水平变化及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 按照永久性心房颤动的诊断标准，选取2018年1月—2018年6月山西医科大学第一医院诊断为永久性心房颤动病人56例，根据多导睡眠监测结果分为永久性心房颤动合并OSAHS组(试验组，36例)和永久性心房颤动无OSAHS组(对照组，20例)，所有病人均排除各种急性、慢性感染(包括近2周有呼吸道感染病史、慢性阻塞性肺疾病)、严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、糖尿病、中枢性及混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征等疾病。

1.2 诊断标准 OSAHS符合2011年《阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南》制定的诊断标准[2]：每晚至少7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上或呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h。永久性心房颤动符合《心脏内科疾病诊断治疗指南》[3]制定的诊断标准。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料收集 所有病人身体保持垂直站立，保证空腹时测量身高、体重，同时计算体质指数(BMI)。

1.3.2 多导睡眠图监测 行多导睡眠图监测前24 h禁用安眠药，禁烟、酒、咖啡等，从23：00至次日06：00，共7 h，记录病人睡眠过程中AHI。

1.3.3 标本采集 抽取空腹静脉血5mL，以3000 r/min离心10 min，取上层血清至准备好的干净的Ependorff管中，并及时保存于-80 ℃冰箱中。严格按照说明流程操作，采用酶联免疫吸附法测定血清ox-LDL、T-AOC水平。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

2.2 两组血清ox-LDL、T-AOC水平和AHI比较 试验组血清ox-LDL水平和AHI均高于对照组，试验组血清T-AOC水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清ox-LDL、T-AOC水平和AHI比较(±s)

2.3 OSAHS病人血清ox-LDL、T-AOC与AHI相关性分析 OSAHS病人血清ox-LDL与AHI呈正相关(r=0.625，P<0.05)，血清T-AOC与AHI呈负相关(r=-0.681，P<0.05)。

3 讨 论

心房颤动发病率日益增多，全球超过3 300万人患有心房颤动，且随着人口老龄化，预计到2050年美国有600万～1 200万例心房颤动病人，2060年欧洲约1 790万例心房颤动病人[4]。Guo等[5]研究发现，11年期间心房颤动发生率增加约20倍，心房颤动相关的脑卒中增加13倍；中国成年人中心房颤动终身风险约20%，且随着年龄增长发病率逐年增高。Guilleminault等[1]已提出心房颤动与OSAHS存在一定关联。Gami等[6]纳入312例无心房颤动病人与151例心房颤动病人，结果发现心房颤动病人中近一半伴有OSAHS(49%与32%，P=0.000 4)。一项大型队列研究对比228例OSAHS病人与338名正常人发现，调整年龄、性别、体重等混杂因素后，患有严重OSAHS病人发生各种复杂心律失常风险是正常对照组的2～4倍[7]。

我国关于心房颤动研究起步晚，随着心房颤动发病率(尤其是年龄较大者)、致残率和病死率增加，较多学者进行了深入研究，发现OSAHS可能是心房颤动发病、治疗后复发及病死率增加的一个重要原因。OSAHS可增加心房颤动的发生风险：具有相同的危险因素，如吸烟、饮酒、肥胖等；OSAHS病人体内发生的一系列病理生理变化引起神经、体液等改变，直接影响心脏电生理和结构，从而增加心房颤动发生风险。主要机制包括：①OSAHS病人睡眠过程中，气道反复塌陷与闭塞导致吸气过程胸腔内负压明显增大，从而对薄壁的心房产生牵拉作用，增大心房腔，长期导致心房发生纤维化，影响心房结构和电活动，从而诱发心房颤动；巨大的压力梯度变化引起肺静脉组织牵拉及重构，是心房颤动易发生的病理生理基础[8]；支气管内负压激活迷走神经，缩短心房有效不应期，从而增加心房颤动的发生风险[9]。②OSAHS引起自主神经功能紊乱，肺静脉口由肾上腺素能神经与迷走神经支配，与心房颤动发生发展和心房颤动针对性射频消融治疗密切相关[10]； OSAHS的主要病理生理特征，即间歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)引起交感神经活性增强，血浆去甲肾上腺素浓度与夜间血氧饱和度降低有关，去甲肾上腺素升高导致心率加快、血压升高，从而诱发心房颤动的发生。③有研究发现，多数OSAHS病人伴有醛固酮增多症，并提出伴有高血压的OSAHS病人均应常规行原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)筛查[11]，而醛固酮增加引起电解质紊乱，影响心肌电活动；促进水钠潴留，升高血压，增加心脏后负荷；促进成纤维细胞增殖，引起心肌细胞纤维化，不仅影响心脏结构，扩大心房，尤其是左心房，这一指标可作为心房颤动的预测因素；发生心房内电重构可改变心房内电传导速度和方向，从而引起心房内折返及心房颤动发生。④OSAHS病人体内存在系统性炎症反应，已有研究表明，OSAHS病人血浆C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子等炎症介质明显升高，且OSAHS严重程度、炎性因子水平、CRP浓度与心房颤动复发风险明显相关[12]。主要是由于OSAHS引起的炎症反应导致心房纤维化，造成心房电活动紊乱，从而引起心房颤动的发生。

脑卒中是心房颤动病人死亡的主要原因之一，且心房颤动病人发生脑卒中风险是正常人的5倍[13]。有研究认为，氧化应激反应是缺血性脑卒中引起脑损伤的重要机制之一，也是影响病人预后的重要因素[14]。分析原因可能是大量自由基释放不仅损伤核酸DNA，导致神经元死亡，而且损伤血管内皮细胞，增加血脑屏障通透性，导致脑组织微循环障碍；另外，脂质过氧化破坏线粒体膜结构，导致线粒体功能受损，呼吸链破坏，最终加剧缺血性脑卒中。

低密度脂蛋白(LDL)经过氧化后，发生一系列自由基链式反应，最终形成ox-LDL。T-AOC是反映机体抗氧化作用的重要指标之一。本研究结果显示，心房颤动合并OSAHS病人血清ox-LDL水平升高，T-AOC水平降低。表明与单纯心房颤动病人相比，心房颤动合并OSAHS病人体内抗氧化物与自由基之间的动态平衡被打破，体内氧化应激损伤明显，病人发生脑卒中风险更大。有研究对5 138例心房颤动病人进行睡眠监测筛选，最终符合标准的心房颤动病人332例，分为合并OSAHS组(283例)和非OSAHS组(49例)，结果显示心房颤动合并OSAHS组发生脑卒中风险明显增加，且控制年龄、性别、冠心病相关因素后，这一结论仍有意义[15]；亚组分析结果显示，CHADS2评分为0分和CHA2DS2-VASc评分0分或1分的心房颤动合并OSAHS病人发生脑卒中风险升高[15]。本研究结果显示：OSAHS病人血清ox-LDL与AHI呈正相关(r=0.625，P<0.05)，血清T-AOC与AHI呈负相关(r=-0.681，P<0.05)，表明OSAHS病情越重，病人氧化应激损伤越严重。

OSAHS不仅可增加心房颤动发生风险，且通过检测单纯心房颤动及心房颤动合并OSAHS病人外周血清ox-LDL、T-AOC水平，发现心房颤动合并OSAHS病人体内氧化应激损伤更明显，表明病人发生脑卒中风险更大，且OSAHS病情越严重，其发生脑卒中可能性越大。提示临床医生应重视心房颤动病人，尤其是肥胖、睡眠打鼾的老年病人应常规行多导睡眠监测；对心房颤动合并OSAHS病人应给予积极干预治疗，如持续正压通气、抗凝、抗氧化剂等。本研究存在一些不足，如样本量有限，未设立正常对照组等，今后需要通过更多大样本量、多中心研究分析心房颤动合并OSAHS的发病机制。