沙库巴曲缬沙坦钠片对缺血性心肌病合并心房颤动病人半乳糖凝集素-3表达的影响

王 慧，杨 洋，苏嘉利，张春娣，李国荣，赵冬艳

缺血性心肌病是由于冠状动脉严重粥样硬化引起的，以心脏弥漫性扩大和心力衰竭为主要特点。目前发现，炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性异常增强在缺血所致心脏损害中发挥重要作用，其介导临床发生心肌纤维化、结构重构、功能减退和心律失常[1]。心房颤动是缺血性心肌病常见的心律失常，与窦性心律相比导致心脏射血减少25%以上，缺血性心肌病临床症状加重，心功能恶化，当发生严重心力衰竭时，引起心房颤动、心室率加快，造成恶性循环。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)作为一种炎性因子，与心肌纤维化及重塑等病理生理过程密切相关，是心肌纤维化的独立预测因子[2]。沙库巴曲缬沙坦钠片是RAAS和脑啡肽酶双重抑制剂，具有扩张血管、排尿利钠、抗交感神经、抑制心脏重构等作用[3-4]。本研究观察沙库巴曲缬沙坦钠片对缺血性心肌病合并心房颤动病人Galectin-3表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院心内科收治的缺血性心肌病病人80例，其中男49例，女31例，年龄(66.35±6.74)岁。缺血性心肌病诊断标准：既往有明确的心绞痛或心肌梗死病史；冠状动脉造影或冠状动脉CT提示左主干或前降支近段病变狭窄≥75%，双支或三支血管病变狭窄≥75%；左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%[5]。根据病人是否合并心房颤动分为缺血性心肌病合并窦性心律组(研究1组)和缺血性心肌病合并心房颤动组(研究2组)。心房颤动包括阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长程持续性心房颤动和永久性心房颤动。排除标准：神经血管性水肿病史；重度双肾动脉狭窄，估算肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；肝功能临床Child-Pugh分级为C级；血钾>5.4 mmol/L；恶性肿瘤；甲状腺功能异常；对血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)不耐受；机械性通气者。

1.2 治疗方法 研究1组根据病情给予常规抗心力衰竭药物、抗凝及抗心律失常治疗；研究2组在此基础上将ACEI类或ARB类药物换为沙库巴曲缬沙坦钠片。若病人既往服用ACEI类药物需停用36 h后换为沙库巴曲缬沙坦钠片；病人既往服用ARB类药物停服后换为沙库巴曲缬沙坦钠片。根据病人基础血压及服用ACEI类或ARB类药物剂量，沙库巴曲缬沙坦钠片每次25～50 mg，每日2次口服，每2～4周倍增1次剂量，直至靶剂量为每次200 mg，每日2次或最大耐受剂量，维持治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料 收集所有病人年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、超声心动图等临床资料。其中超声心动图相关指标包括左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左房内径(LAD)和LVEF。

1.3.2 血清Galectin-3及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平 入院当日病人平静状态下采集肘静脉血5 mL，离心，其中3 mL采用人Galectin-3检测试剂盒，按照说明书采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附法测定Galectin-3；2 mL采用荧光定量法测定NT-proBNP。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 研究1组LAD小于研究2组，LVEF高于研究2组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组治疗前血清Galectin-3和NT-proBNP水平比较 研究1组血清Galectin-3和NT-proBNP水平均低于研究2组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清Galectin-3和NT-proBNP水平比较(±s)

2.3 研究2组治疗前后血清Galectin-3、NT-proBNP水平和超声心动图指标比较 与治疗前比较，治疗后研究2组血清Galectin-3及NT-proBNP水平降低，LAD减小，LVEF升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 研究2组治疗前后血清Galectin-3、NT-proBNP水平和超声心动图指标比较(±s)

3 讨 论

心房颤动的发生发展与多种因素导致的心房电重构和结构重构密切相关，主要病理基础是LA增大和压力升高[6]，胶原代谢异常和纤维化发挥重要作用[7]。缺血性心肌病等心血管原发疾病与心房颤动互为因果，彼此影响，促进病情进展及恶化。缺血性心肌病病人由于长期心肌缺血、缺氧，发生营养能量代谢障碍和萎缩，导致心肌弥漫性纤维化，顺应性下降，左室功能降低，同时回心血量增多，引起左房压力增高，左心房增大和结构改变，心房肌生物电不稳定，导致心房颤动[8]；激活RAAS引起细胞内钙离子增多、细胞肥大凋亡、离子通道异常导致心房颤动，加重病理性重构[9]。

有研究表明，Galectin-3是由激活的巨噬细胞分泌的[10]，并诱导巨噬细胞在心脏浸润，促进心脏纤维化形成和重构[11]。Liu等[12]发现，正常小鼠灌注后心脏质量指数增加，心肌大量胶原沉积，提示与纤维化有关。相关研究提示，Galectin-3是心力衰竭表达最高的蛋白[13]。Galectin-3作为心肌纤维化的重要指标，可预测心力衰竭进程并指导治疗[14]。He等[15]报道，Galectin-3水平与心房颤动发生相关。Gurses等[16]发现，心力衰竭伴心房颤动病人Galectin-3水平及左房容积指数高于无心房颤动病人。目前关于缺血性心肌病合并心房颤动病人血清Galectin-3表达水平报道较少。

脑钠肽是参与心肌重塑的重要指标，直接影响成纤维细胞，参与纤维化过程，其水平随室壁张力增加而增多，其前体物质NT-proBNP常用于评估慢性心力衰竭病人病情严重程度及预后，可预测心血管事件风险，与纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级呈正相关；治疗后NT-proBNP水平降低提示治疗有效，预后改善。

沙库巴曲缬沙坦钠片是血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)类药物，具有双靶点作用，一方面抑制脑啡肽酶，阻断内源性利钠肽降解途径[17]，升高利钠肽水平，扩张血管，利尿排钠，抗肾素-血管紧张素；另一方面阻断1型血管紧张素受体(AT1)抑制RAAS，共同发挥作用，具有较强的抗增生、抗纤维化、逆转心脏重构作用[9]。有研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠片能降低病人心血管死亡率、因心力衰竭再住院率及全因死亡[18]。蒋松辰等[19]研究显示，沙库巴曲缬沙坦钠片可能通过下调Galectin-3蛋白表达减轻兔心肌肥厚。相关研究提示，与缬沙坦对比，沙库巴曲缬沙坦钠片降低NT-proBNP更明显，缩小左房体积，逆转心室重构[20]。

本研究结果显示，研究1组LAD小于研究2组，LVEF高于研究2组，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究1组血清Galectin-3和NT-proBNP水平均低于研究2组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明缺血性心肌病合并心房颤动病人Galectin-3呈高表达，NT-proBNP浓度较高，LAD越大，LVEF越低；Galectin-3及NT-proBNP水平越高，提示Galectin-3及NT-proBNP与心脏重构密切相关。本研究将研究2组既往使用的ACEI类或ARB类药物换为沙库巴曲缬沙坦钠片，连续治疗3个月，结果显示：与治疗前比较，LAD变小，LVEF提高，血清Galectin-3及NT-proBNP水平均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示沙库巴曲缬沙坦钠片干预有效，可改善病人心脏结构和心功能。

综上所述，Galectin-3与缺血性心肌病合并心房颤动发生密切相关，且呈高水平表达；沙库巴曲缬沙坦钠片可有效改善病人心脏结构，提高心功能，降低血清Galectin-3水平，发挥保护心脏的作用。