马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀对高血压颈动脉粥样硬化病人IMT、血清Ghrelin及血液流变学的影响

黄炎焱

高血压是临床常见的慢性病，血压持续性升高增加颈动脉血管张力，从而增加颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)，导致颈动脉粥样硬化形成[1]。颈动脉粥样硬化引起脑梗死、脑血栓等心脑血管疾病[2]，因此，采取合理的措施治疗高血压颈动脉粥样硬化对预防脑血管疾病具有重要意义。马来酸依那普利叶酸片是常用的降压药，可用于治疗同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高的高血压[3]；阿托伐他汀是临床常用的降脂药，对颈动脉粥样硬化具有较好的疗效[4]。本研究观察马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀对高血压颈动脉粥样硬化病人颈动脉IMT、血清生长激素释放肽(Ghrelin)及血液流变学的影响，以期寻找有效的治疗方法缓解疾病进程。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年4月—2018年4月我院收治的98例高血压颈动脉粥样硬化病人为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组49例，男24例，女25例，年龄45～78(56.42±10.37)岁；观察组49例，男23例，女26例，年龄43～79(57.47±10.26)岁。两组年龄、性别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 符合《中国原发性高血压防治指南》(2018年版)制定的高血压诊断标准[5]：收缩压(systolic blood pressure，SBP)140～170 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压(diastolic blood pressure，DBP)90～109 mmHg；年龄45～80岁，同意参与本研究；经彩色多普勒超声检查证实颈动脉IMT增厚或颈动脉壁回声增强(IMT>1.2 mm)，有粥样斑块形成；对本研究使用药物无禁忌证。

1.2.2 排除标准 急性心肌梗死、脑卒中、心力衰竭等心脑血管疾病并发症；就诊前曾接受抗血栓、抗血小板治疗等；严重心、肾功能不全者，严重内分泌或代谢性疾病；因各种原因无法完成本研究。

1.3 治疗方法 对照组给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，批号：国药准字H20051408)治疗，每次20 mg，每日1次，睡前口服，同时根据病情调整剂量，但最大剂量不超过每日80 mg。观察组在对照组基础上联合马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司生产，批号：国药准字H20103724)治疗，起始剂量为每次5 mg，每日两次，之后根据血压酌情增加剂量，最大剂量不超过每日40 mg。两组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 血压 每日清晨09：00，使用标准台式水银血压计测量所有病人SBP、DBP。测量前病人静坐休息15 min，测量3次，每次间隔15 min，取平均值。

1.4.2 颈动脉粥样硬化斑块面积及IMT 分别于治疗前后采用大为医疗(江苏)有限公司生产的数字彩色多普勒超声诊断仪DW-8测量两组颈动脉粥样硬化斑块面积及IMT。测量时，病人取仰卧位，充分暴露颈前部。斑块面积测量方法为每个斑块的3条直径，取较大的两条直径相乘，若同时出现多个斑块，取斑块面积之和；IMT的测量取颈动脉分叉处内膜到中膜与外膜交界面间的垂直距离，IMT≥1.2 mm定义为颈动脉有斑块形成，测量3次，取平均值。

1.4.3 血清Ghrelin、胱抑素C(cystatin C，CysC)、Hcy 抽取治疗前后两组晨起空腹静脉血，离心，取上层清液置于低温冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法测定治疗前后病人血清Ghrelin、CysC、Hcy水平。

1.4.4 血液流变学指标 观察治疗前后两组血液流变学指标变化，包括血小板计数(platelet count，PLT)、血细胞比容(hematocrit，HCT)及纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)。Fig采用凝血酶原时间导出纤维蛋白原法测定，PLT及HCT采用贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司生产的贝克曼库尔特血细胞分析仪UniCel DxH800测定。

2 结 果

2.1 两组治疗前后SBP和DBP比较 治疗前，两组SBP和DBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SBP和DBP均较治疗前降低，且观察组SBP和DBP低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组治疗前后SBP和DBP比较(±s) 单位：mmHg

2.2 两组治疗前后斑块面积及IMT比较 治疗前，两组斑块面积及IMT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组斑块面积及IMT较治疗前均减小，且观察组斑块面积及IMT小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后斑块面积及IMT比较(±s)

2.3 两组治疗前后血清Ghrelin、CysC和Hcy水平比较 治疗前，两组血清Ghrelin、CysC、Hcy水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清Ghrelin水平较治疗前升高，血清CysC、Hcy水平均较治疗前降低，且观察组血清Ghrelin水平高于对照组，血清CysC、Hcy水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清Ghrelin、CysC和Hcy水平比较(±s)

2.4 两组治疗前后血液流变学指标比较 治疗前，两组PLT、HCT、Fib水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PLT、HCT、Fib水平较治疗前均降低，且观察组PLT、HCT、Fib水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血液流变学指标比较(±s)

3 讨 论

降血压与抗动脉粥样硬化治疗的目的是控制心脑血管疾病的发生。李雯等[6]认为高血压人群动脉粥样硬化发生率较高，控制心脑血管低危人群血压可降低动脉粥样硬化的发生。因此，在心脑血管疾病的防治过程中，必须积极控制血压，同时结合抗动脉粥样硬化治疗从而达到防治的目的。

马来酸依那普利叶酸片是马来酸依那普利和叶酸的复合制剂[7]。马来酸依那普利具有抑制血管紧张素转换酶、舒张血管作用；叶酸是机体细胞生长和繁殖的必需物质，可改善内皮功能。马来酸依那普利叶酸片综合二者功能，具有较好的降压和靶器官保护作用。阿托伐他汀作为一种甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，抑制体内胆固醇合成，从而发挥降脂作用。有研究表明，阿托伐他汀可抑制炎症，修复血管内皮，长期服用可缩小动脉粥样硬化斑块，从而延缓动脉粥样硬化进程[8]。本研究采用单独使用阿托伐他汀和马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀两种方法治疗高血压颈动脉粥样硬化，结果发现治疗后两组血压较治疗前均降低，而联用降低效果显著，提示马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗高血压颈动脉粥样硬化较单独使用阿托伐他汀治疗，降压效果更好。

IMT是反映颈动脉粥样硬化的早期指标，其与心脑血管疾病的发生密切相关[9]，由于颈动脉位置较浅，临床常以IMT及粥样斑块面积评估全身动脉粥样硬化程度。Naseh等[10]研究表明，IMT增加一个标准差，心脑血管疾病发生风险增加1.36倍。本研究结果显示，治疗后两组斑块面积、IMT较治疗前均降低，且观察组降低效果显著，提示马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗高血压颈动脉粥样硬化较单独使用阿托伐他汀治疗，能有效改善IMT，缩小颈动脉斑块面积，缓解颈动脉硬化程度，从而降低心脑血管疾病发生率。

血清Ghrelin具有改善血管内皮功能、抑制细胞炎性因子释放、调整糖脂代谢及延缓动脉粥样硬化的进展等作用[11]。有研究认为，高血压病人血压水平与血清Ghrelin水平呈正相关[12]。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与动脉粥样硬化过程；赵敏等[13]研究发现，CysC水平与血压呈负相关。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，可破坏血管内皮细胞，导致血管舒张功能障碍，促进高血压进展。黎简平等[14]证实Hcy水平是心血管事件发生的危险因素。本研究结果显示，治疗后，两组血清Ghrelin水平升高，CysC、Hcy水平下降，且观察组Ghrelin水平高于对照组，CysC、Hcy水平均低于对照组。提示马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗高血压颈动脉粥样硬化较单独使用阿托伐他汀治疗，能有效改善病人血清Ghrelin、CysC及Hcy水平，进而改善机体血压，防止颈动脉粥样硬化进展。

PLT、HCT、Fib水平升高可增加血液黏度，导致血流量减少，微循环障碍，造成组织缺血，损伤血管内皮细胞[15]。本研究结果显示，治疗后两组血液流变学指标PLT、HCT、Fib水平均降低，且观察组均低于对照组。提示马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗高血压颈动脉粥样硬化较单独使用阿托伐他汀治疗，能有效降低病人血液黏度，改善脑血管微循环，增加脑血流量，抑制动脉粥样硬化。

综上所述，采用马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗高血压颈动脉粥样硬化能有效减小IMT，升高血清Ghrelin水平，改善病人血液流变学指标，从而缓解疾病进程。