神经调控技术在吞咽障碍康复中的应用进展

陈柱，陆瑶，陈宜懿

1.上海市第二康复医院，上海市 200441；2.上海中医药大学康复医学院，上海市 201203

据世界卫生组织的信息，脑卒中后60%患者得以幸存，其中约57% (37%～78%)会发生吞咽障碍[1]。吞咽困难可轻可重，轻者随着疾病自愈和康复训练介入，会有满意效果。重者即便采用诸如球囊扩张术进行干预，疗效也不满意。脑卒中后，患者脑病变影响吞咽中枢，吞咽反射减弱甚至消失，患者咽期动作无法顺利执行，极易造成肺炎，治疗效果不佳可导致长期鼻饲甚至胃造瘘[2]。吞咽障碍对患者的交往、社会参与造成极大破坏，产生吸入性肺炎甚至抑郁、焦虑等心理问题[3]。临床推荐并应用的治疗方式不乏中西医结合技术和神经调控技术[4-5]。

神经调控技术的方式和手段不同，会对邻近或远隔部位神经元产生不同影响，通过兴奋、抑制或调节神经信号转导，达到不同作用效果[6]。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)在吞咽障碍治疗中的效果得到了肯定。本文综述国内外相关研究，概述吞咽障碍的发生和恢复机制，阐述TMS和tDCS在卒中后吞咽障碍中的临床应用和疗效。

1 吞咽障碍的发生机制

脑梗死或脑出血后，若损伤涉及调控吞咽过程的皮质脑干束、延髓网状结构或神经核团，吞咽肌群将无法正常工作，从而影响患者的吞咽。吞咽过程包括超过25 组肌肉的一系列复杂、定时收缩，将食物从口运送到胃，同时确保对呼吸道的保护，需要大脑皮质、皮质下区域、小脑、脑干以及外周神经的共同协调。大脑不同部位损伤会导致不同吞咽期功能障碍[7]，吞咽动作的有序输出依靠整个相关调控网络的共同调节[8]。基于神经修复机制的干预手段在临床被不断尝试[9]。

吞咽相关区域包括初级运动皮质、感觉运动整合区、岛叶、额叶、岛盖区、扣带前回和辅助运动区；初级运动区可直接支配吞咽肌的活动[10]；前外侧运动皮质、中央前沟的运动前区也被认为与吞咽相关[11]。Hamdy 等[12]发现，大脑双侧半球均有吞咽代表区，吞咽动作受双侧神经支配并呈不对称性；吞咽的优势半球并不固定，当吞咽优势半球损伤时，患者多面临更严重的吞咽功能障碍。皮质延髓束连接脑干和吞咽皮质，受损后提高其兴奋性是康复的可行策略之一[13]。直接干预受损的吞咽皮质，是吞咽康复的重要内容。

2 神经调控技术在吞咽障碍中的作用机制

2.1 应用策略

通过调节(增强或减弱)目标吞咽皮质的兴奋性，重塑大脑半球间的平衡，可从根本上促进患者吞咽功能恢复[14]。神经调控技术在“调控脑-康复脑”中的应用策略多基于神经环路机制，有选择性地影响大脑皮质兴奋性，从而改善患者功能。其中涉及两种模型。①半球间竞争抑制模型：健康时左右大脑半球保持平衡，一侧损伤后，平衡被打破。临床多选择增强和兴奋患侧大脑皮质，减弱和抑制健侧半球，促进平衡状态的恢复[15]。②代偿模型：认为病变侧皮质网络连接减少，可通过进一步促进和激活健侧大脑皮质来代偿[12]。随着神经影像学和电生理学的发展，衍生出“双相平衡”模型：通过评估卒中后神经通路和连接的保留程度，决定使用哪种策略；结构保留高则选择竞争抑制模型策略，结构保留低则选择代偿模型策略[16]。

2.2 TMS

TMS 可经完整的颅骨无痛刺激大脑。当作用部位较深时，由于颅骨阻抗高，无法直接使用电流实现刺激。TMS 通过“8”字线圈叠加2 个磁场，磁场在交点处聚焦，最终通过产生的微电流影响脑内代谢和神经电活动，直接改变大脑皮质兴奋性，达到治疗目的。不同的作用方式产生不同的生物学效应[17]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是TMS的一种，它在特定频率下使用强度相同的多个脉冲干预大脑，在肢体功能、精神心理、言语认知等众多康复领域均有应用。低频rTMS(＜1 Hz)能减低皮质兴奋性，而高频rTMS(≥3 Hz)则能增强皮质兴奋性[18]。rTMS刺激运动皮质，双边投射到吞咽肌，可更好地控制吞咽[19]。

选择高频还是低频取决于患者的损伤部位、损伤面积和康复策略。选择不同的线圈可进行不同深度的刺激。“8”字型线圈一般与头皮相切，作用深度2～3 cm；而“H”型线圈刺激深度最多可达到头皮下6 cm 的深部核团[20]。Robertson 等[21]的研究表明，rTMS 治疗有后续效应，即使刺激结束，对皮质兴奋性仍有持续的影响。

2.3 tDCS

tDCS 是一种无创的直接脑刺激技术。电流发生器产生恒定直流电(通常＜2 mA)；电流通过两个浸在盐水中的合成海绵覆盖的导电橡胶电极传递。为了保持低电流密度，电极须保持20～35 cm2的较大面积，否则受试者可能会感觉刺痛或刺痒[22]。大脑相应皮质兴奋性的改变会随着电极的位置、刺激的持续时间不同而发生改变。tDCS 产生的微弱电流激活离子通道，影响神经元活性。阳极刺激通过增加神经元自发放电速率增强兴奋性，阴极刺激效果相反[23]。Yang 等[24]报道，tDCS 刺激范围成片、广泛，缺乏聚焦性和单一性，可激活与吞咽功能有关的大片区域。张廷碧等[25]报道，阳极tDCS 刺激健侧半球，能激活双侧吞咽皮质-脑干通路，促进吞咽功能恢复。tDCS 刺激结束后，患者的神经活动在一段时间内仍能保持一定的优势水平，具有后续效应[26]。

3 神经调控技术的临床应用

3.1 tDCS

tDCS 结构简单，临床通常在刺激皮质区域对应的颅骨表面和对侧眶上区或肩上各放置1 个电极。咽运动皮质和吞咽感觉运动皮质是选用较多的位置[27]。tDCS 电极的放置可参照国际10-20 脑电图电极系统，也可在患者头皮进行测量，确定咽运动皮质后进行治疗[28]。tDCS 电流密度一般采用0.04 mA/cm2或0.06 mA/cm2。阳极一般置于左侧C3 和T3，或右侧C4 和T4中间，参照电极对应放好后用束缚带固定[29]。多数研究者采用1.5 mA/10 min 或1.0 mA/20 min 阳极刺激健侧或患侧吞咽感觉运动皮质，均能有效诱导咽部运动皮质兴奋，达到治疗目的[30-31]。

tDCS 作用于吞咽皮质，可增加健康人皮质核束对口咽部肌肉的驱动[32]。Yuan 等[33]采用tDCS 刺激吞咽运动皮质，发现可增强咽部兴奋性，调节皮质抑制对吞咽神经生理和行为影响，并增强与吞咽相关的双边皮质网络激活。Zhao 等[34]报道，tDCS 阳极刺激不仅能调节皮质可塑性，而且能通过刺激不同皮质，相应改变所支配的吞咽相关肌群(如舌骨上肌群)的运动激发电位，从而促进运动恢复。tDCS 阳极刺激还可用于治疗脑干损伤导致的吞咽障碍[30]。Restivo 等[35]发现，2 mA 阳极tDCS 刺激咽运动皮质，可改善多发性硬化症患者吞咽功能。Cosentino等[36]发现，应用阳极tDCS刺激右侧吞咽运动皮质，5次治疗后吞咽功能改善可持续1个月。Sánchez-Kuhn等[37]发现，1 mA 阳极tDCS 刺激左侧初级运动区20 min，结合常规吞咽康复治疗4 周，左小脑内侧梗死患者临床症状减轻，生活质量提高，梗死区神经纤维连接性增强。

诸多证据支持tDCS是吞咽康复的重要辅助工具。

3.2 TMS

随着康复和神经心理学的不断交互发展，rTMS 已不再单纯用于治疗精神疾病和肢体障碍，在言语、认知、吞咽等众多领域也备受欢迎。脑功能成像技术的进步彻底改变我们对大脑皮质处理信息的理解。Hamdy等[8]联合应用TMS和正电子发射断层扫描探索吞咽的大脑皮质位点。TMS 疗效也被大量临床案例证实[38-46]。见表1。

总结以上研究可以看出，卒中后吞咽障碍的rTMS 治疗多选用3 Hz 或5 Hz 高频刺激，研究对象多为单侧半球损伤患者，无论健侧、患侧还是双侧刺激均能达到较好疗效。低频rTMS治疗吞咽障碍的临床研究相对较少，可选用1 Hz抑制健侧皮质兴奋性，使双侧大脑半球重建平衡，从而促进吞咽功能恢复[47]。可以看出，无论高频还是低频刺激，只要有针对性地选择部位和方式，都能取得不错疗效。

表1 rTMS刺激吞咽皮质改善患者吞咽功能的相关研究

4 TMS与tDCS的比较

由于吞咽的支配为双侧支配，理论上刺激任何一侧都可以使患者吞咽功能进步。Yang 等[48]的Meta 分析显示，尚不能确定同侧刺激还是对侧刺激更有效。TMS 和tDCS 已在包括吞咽障碍在内的多种运动疾病治疗中表现出积极作用，安全性高，且有后续效应。但两种技术对颅内有金属植入物者均不适宜。

rTMS 的磁信号可无衰减地通过颅骨，直接诱导动作电位刺激靶皮质，刺激深度和精度均高于tDCS。但仪器不易移动，价格昂贵。tDCS 小巧、易携带，可在任务态下进行治疗，费用相对较低，伪刺激较易实施，可用于随机对照研究。tDCS阴极刺激可减少癫痫发作[7]。TMS 可能引起局部短暂疼痛、刺痛等[49]。tDCS 在大范围刺激大脑时，产生的副作用和不适感较少[50]。Pisegna 等[51]的一项Meta 分析表明，目前很难明确TMS和tDCS哪种方法对吞咽障碍治疗的效果更显著。

5 展望

熟悉病变后潜在的大脑结构改变，采取有针对性的干预措施，对实现预期的康复效果非常重要。通过磁共振成像和扩散张量成像等神经影像学技术与吞咽神经调节技术相结合，使得行为学指标和微观结构变化更具有说服力，为TMS 和tDCS 的临床使用提供了更多机会。

今后可运用肌电生物反馈技术、表面肌电图技术、近红外脑成像等技术，选择性、个体化进行数据采集，分析不同神经调控技术对吞咽障碍患者吞咽肌群和大脑皮质的影响，以更好了解任务状态下患者的情况。康复需要我们更多地关注患者本身，不单纯治愈疾病，而是选择最适合患者的个体化治疗方案，帮助其尽快回归家庭和社会。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。