百令胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗支气管哮喘的临床研究

李剑 赵晓宇

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，是临床常见的呼吸道疾病之一，近年来全球患病率呈逐年增加趋势。据统计，全球至少有3亿哮喘患者，到2025年将新增加1亿哮喘患者[1]；2013年中国哮喘联盟发布，14岁以上人群哮喘患病率为1.2%，我国约有3 000万哮喘患者[2]，给患者、家庭及社会造成沉重的精神压力与经济负担。随着GINA指南知识的推广普及，吸入糖皮质激素（ICS）/长效β2受体激动剂（LABA）的联合使用是目前哮喘治疗的基石，使哮喘病情得到较好控制，但哮喘患者的死亡率及急诊住院率却未见显著改善[3]。因此，新的哮喘治疗药物是当前医药领域研究的热点。百令胶囊是采用生物工程方法分离的冬虫夏草菌种经低温发酵精制而成，具有补肺肾、益精气及扩张支气管平滑肌、增强肾上腺皮质功能、增强机体免疫功能、抗炎、抗缺氧等作用[4-5]。本研究旨在观察百令胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗支气管哮喘的临床效果和安全性，为哮喘的药物治疗提供新选择。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月-2019年6月在大连大学附属新华医院呼吸科就诊的轻到中度支气管哮喘患者72例，其中男39例，女33例，平均年龄（38.47±9.26）岁，平均病程（11.59±4.72）年。纳入标准：（1）符合2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定《支气管哮喘防治指南》中的诊断标准[6]；（2）患者年龄18～70岁。排除标准：（1）重度哮喘、职业性哮喘；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、合并循环系统疾病、合并其他系统疾病；（3）恶性肿瘤；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）依从性差的患者；（6）已知对本研究药物成分过敏者。将72例患者按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各36例。所有入选患者均自愿并签署治疗知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法 对照组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂（生产厂家：英国葛兰素史克公司，进口药品注册证号：H20150324，规格：50 μg∶250 μg），1吸/次，2次/d。治疗组在对照组的基础上联合百令胶囊（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字Z10910036，规格：0.5 g/粒）口服，2 g/次，3次/d。两组患者均按需使用速效β2受体激动剂万托林气雾剂（生产厂家：英国葛兰素史克公司，进口药品注册证号：H20150673，规格：100 μg/揿）。两组疗程均为12周，对所有患者定期进行随访，每4周随访1次。

1.3 观察指标与判定标准

1.3.1 临床疗效 比较两组的临床疗效。根据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南》中的标准进行评价[6]。临床控制：哮喘临床症状完全消失或者偶有发作但无需用药即可缓解，且FEV1值增加35%以上；显效：哮喘临床症状与治疗前比较明显减轻，且FEV1值增加25%～35%；好转：哮喘临床症状有所减轻，且FEV1值增加15%～24%；无效：哮喘临床症状和FEV1值无改善甚至加重。总有效=临床控制+显效+好转。

1.3.2 炎症因子水平 两组患者分别于治疗前和治疗12周后于清晨空腹抽取静脉血5 mL，用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测IL-4、IL-5及IL-13水平，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照操作说明书进行检测。

1.3.3 血嗜酸性粒细胞 两组患者分别于治疗前和治疗12周后于清晨空腹抽取静脉血2 mL，采用全自动血细胞分析仪进行静脉血嗜酸性粒细胞（eosinophil，Eos）计数。

1.3.4 FeNO测定 两组患者分别于治疗前和治疗12周后进行FeNO测定。使用一氧化氮分析仪（瑞典Aerocrine公司 NIOX MINO便携仪），严格按照美国胸科学会与欧洲呼吸学会（ATS/ERS）的操作标准：嘱患者坐位，用鼻夹夹紧鼻子，尽量呼气至残气位，将口唇包紧过滤器，深吸气达到肺总量，然后以50 mL/s匀速呼气，持续10 s，90 s后读取检测结果[7]。

1.3.5 肺功能测定 两组患者分别于治疗前和治疗12周后，使用肺功能仪（购自德国YAEGER公司）进行测定第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、呼气峰流速占预计值百分比（PEF%pred）。

1.3.6 哮喘控制测试（ACT）评分 应用ACT评分对哮喘控制水平进行评估，包括5个问题，涉及日间、夜间症状，以及哮喘急救药物的使用情况等。每个问题按程度1～5分评分，然后相加得出总分。ACT等于25分为完全控制，ACT在20～24分为良好控制，ACT＜20分为未控制。两组患者分别于治疗前和治疗12周后如实填写ACT问卷。

1.3.7 不良反应 统计两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男19例，女17例，平均年龄（37.46±9.68）岁，平均病程（11.28±4.54）年；治疗组男20例，女16例，平均年龄（38.94±10.05）岁，平均病程（12.16±5.12）年。两组患者的性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为97.22%，高于对照组的86.11%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗后，两组患者血清IL-4、IL-5及IL-13水平均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后治疗组患者上述炎症因子水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后血嗜酸性粒细胞比例和FeNO比较 治疗后，两组患者血嗜酸性粒细胞比例和FeNO均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后治疗组患者上述指标均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后肺功能和ACT评分比较 治疗后，两组患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT评分均较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后治疗组患者上述指标均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较[pg/mL，（±s）]

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较[pg/mL，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

表3 两组治疗前后血嗜酸性粒细胞比例和FeNO比较（±s）

表3 两组治疗前后血嗜酸性粒细胞比例和FeNO比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

表4 两组治疗前后肺功能和ACT评分比较（±s）

表4 两组治疗前后肺功能和ACT评分比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

2.6 两组不良反应比较 治疗期间两组患者均未出现药物相关的不良反应和毒副作用，安全性较高。

3 讨论

支气管哮喘是由多种细胞（包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞）和细胞组分（包括多种细胞因子和炎症介质）参与的气道慢性炎症性疾病[6]。支气管哮喘的本质是气道慢性炎症，但具体发病机制十分复杂，至今尚未完全清楚，被认为是T淋巴细胞介导的变态反应所导致的气道炎症性疾病[8]。Th1/Th2免疫调节失衡在哮喘发病过程中起着重要作用，主要表现为Th2细胞数目增多及功能亢进。过度活化增殖的Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎症介质，从而趋化募集嗜酸性粒细胞、诱导肥大细胞脱颗粒、诱导B淋巴细胞过度活化增殖以及IgE释放、刺激气道柱状上皮细胞向杯状上皮细胞化生导致黏液过度分泌，最终导致哮喘气道慢性炎症的发生与发展，也是导致气道重塑的重要原因[9]。

目前吸入性治疗已成为治疗哮喘的首选用药方法。沙美特罗替卡松粉吸入剂的主要成分是沙美特罗和丙酸氟替卡松。沙美特罗是一种长效β2受体激动剂，通过增加细胞内cAMP起到松弛气道平滑肌的作用，且抑制肥大细胞释放组胺、白三烯、前列腺素D2等炎症介质[10]；丙酸氟替卡松是一种吸入糖皮质激素，通过干扰花生四烯酸代谢、抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化等发挥强大的抗炎作用[11]。两者联合使用具有抑制气道炎症和缓解支气管痉挛的双重作用，在多种机制上协同增效[12]，具有显著的临床效果。吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）的联合应用使哮喘的临床控制水平有较大幅度的提高，但哮喘患者的受益却仍然有限[3]，严重影响患者的身体健康和生活质量。

支气管哮喘属于祖国传统医学“哮证”“喘证”范畴。中医学理论认为，脾肺肾虚、痰湿内蕴是支气管哮喘之本，正气不足是支气管哮喘反复发作的内因[13-14]。百令胶囊的主要成分是D2甘露醇、虫草酸、载体生物碱、19种氨基酸、多种维生素及微量元素，与天然虫草的药理作用基本一致[15]。百令胶囊属于中医补益剂，具有补肺肾、益精气及止咳化痰之功效。现代药理学研究表明，百令胶囊具有平喘、增强肾上腺皮质功能、双向免疫调节、抗氧化等作用[16-17]，能够减轻哮喘患者的气道炎症，具有一定的改善气道重构的作用[18]。此外，研究发现百令胶囊还能通过下调嗜酸性粒细胞趋化因子，减少支气管壁嗜酸性粒细胞浸润，从而减轻气道炎症，降低气道高反应性[19-20]。

本临床研究中，两组治疗后血中IL-4、IL-5和IL-13等炎症因子水平，以及血嗜酸性粒细胞比例、FeNO均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组上述指标降低更加明显（P＜0.05）；说明百令胶囊通过纠正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th2细胞功能，以及降低气道黏膜的嗜酸性粒细胞浸润，从而有效减轻哮喘患者的气道炎症。与治疗前比较，治疗后两组患者肺功能（FEV1%pred、PEF%pred）、ACT评分均显著改善（P＜0.05），且治疗组改善更加显著（P＜0.05）；此外，治疗组的临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05）；结果说明百令胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗支气管哮喘可有效提升临床疗效，改善哮喘患者的肺功能，提高哮喘患者的临床控制水平。本临床研究中两组哮喘患者均未发生明显药物不良反应，两种药物的联合应用并未增加毒副作用，故安全性好。

综上所述，百令胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗支气管哮喘临床效果好，可有效减轻哮喘气道炎症，明显改善肺功能，提高哮喘临床控制水平，安全性好，值得临床推广应用。