百令胶囊发生不良反应的预测模型建立研究

涂红华

（湖北省红安县人民医院 湖北黄冈 438400）

百令胶囊是临床常用的中成药，其主要成分是名贵中草药冬虫夏草，利用现代中药生产技术低温生物发酵研发而成，化学成分包含了虫草酸、甘露醇、多种氨基酸与维生素，具有补肺强肾、益精提气等功能[1]。有研究显示，百令胶囊的药理作用包含了双向调节免疫的功能，增强肾小球滤过功能的同时，可以减轻肾小球基底膜的损伤，下调肾小球上皮细胞免疫复合物的形成，也可以通过增强Na+-K+-腺苷三磷酸（ATP）酶的活性，延缓肾小管上皮细胞的变性和坏死，抑制肾小管萎缩和纤维化，改善肾衰竭，也能补充相应的氨基酸，减少尿素氮，加速蛋白的合成和代谢[2]。该药目前临床应用广泛，但不良反应报告日益增多，说明书中显示不良反应的发生类型尚不明确。本研究通过收集我院近五年使用百令胶囊发生不良反应的临床资料，对相关信息进行整理，探讨其发生不良反应的影响因素，为后期临床合理安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用HIS系统检索我院2015年01月～2020年12月使用百令胶囊发生不良反应的病例信息142份，作为观察组；抽取同期我院使用百令胶囊未发生不良反应的住院患者150例，作为对照组，整理两组患者的相关信息。

1.2 方法

采用回顾性分析的方法，利用Excel 2013软件对两组患者的年龄、性别、婚姻、职业、身体质量指数（BMI）、原患疾病、用药时间、住院时间等进行统计分析，结合相关文献报道，分析不良反应发生的影响因素。单因素分析采用X2/t检验，多因素分析采用二分类logistic回归分析的方法。根据结果拟合构建发生不良反应的预测模型，通过受试者工作特征（ROC）曲线评价预测模型的效能。双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 百令胶囊发生不良反应的单因素分析

观察组的男性患者人数少于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者的职业分层、年龄分层、原患疾病分层和用药时间分层差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的婚姻状况、BMI、住院天数分层差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.2 百令胶囊发生不良反应的多因素分析

将表1中差异有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归模型分析，结果显示：退休人员、肝肾功能损伤患者、用药时间（≥16）d为百令胶囊发生不良反应的独立危险因素，OR（95%CI）分别为：0.313（0.063～0.735）、2.819（1.071～6.355）、1.537（0.583～3.556）。详见表2。

2.3 百令胶囊发生不良反应的预测模型和效能评估

根据多因素logistic回归模型分析结果，患者使用百令胶囊发生不良反应的预测模型为：Logit(P)=1.532+1.533×退休人员+1.356×肝肾功能损伤+2.663×用药天数（≥16），其中P为发生不良反应的概率。模型效能评估：ROC曲线分析显示，AUC为0.729（95%CI：0.765～0.913，P＜0.001），截断点设置为P=0.656时，预测模型的灵敏度和特异度分别为90.9%和73.8%，提示预测模型良好。

3 讨论

百令胶囊具有免疫调节、杀菌抗炎等多种功能，临床使用中对免疫系统疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病等多种器官功能均有较好的保护作用[3]。梁丽薇等[4]的研究显示，百令胶囊可以显著降低患者的蛋白尿水平，提高肾功能，对治疗慢性肾小球肾炎（CGN）的效果显著。戚凯文等的研究显示，百令胶囊可以显著改善患儿的肺功能水平，有效控制哮喘的发作，对儿童支气管哮喘的治疗效果明显。但临床广泛使用的同时，不良反应事件的发生不容忽视。本研究中142例百令胶囊所致不良反应的报告中显示，女性患者的比例高于男性患者，且老年患者居多，老年患者的肝、肾功能减退，对药品的代谢、排泄功能降低，故药品在体内容易引起蓄积，从而易引发不良反应的发生。本研究的多因素分析结果显示，退休人员、肝肾功能不全患者均为百令胶囊发生不良反应的独立危险因素，这与老年患者的特征相符。142例患者的平均BMI值在成年人的正常范围内（18.5～23.99）kg/m2，体重过低或过高而调整给药剂量，造成药物蓄积引起不良反应的情况可排外。百令胶囊所致不良反应可累及多个系统-器官，其中最常见的不良反应类型为胃肠道反应，以恶心感为主。其次为皮肤及附件损害，其中皮肤及附件损害中，以皮肤瘙痒多见，142例不良反应中均未发生严重过敏反应，这可能与所有上报病例的分级程度均为“一般”有关。用药时间（≥16）d作为百令胶囊发生不良反应的独立危险因素，说明了该药物在使用的过程中，仍需临床医师长期观察不良反应发生的可能性。药品的使用应当正确参照说明书中的规定剂量，可避免因剂量过大引起不良反应的发生。药物不良反应的发生是药物警戒工作的一部分，药物警戒是药品上市后及时完善药品信息，提高患者用药安全的重要手段。寻找出药品发生不良反应的相关性因素，才能有效防范不良反应发生，保障患者用药安全。目前关于避免药物不良反应发生的方法学研究较少，有学者认为，根据中药的四气、五味、归经属性，利用中医辨证思维可提高疗效，减少药物不良反应的发生，对中药进行寒、热药性的初步评价，可提高个体化治疗的疗效和安全性。可见，目前不良反应的防范工作已从依赖医疗机构的主动上报，采取回顾性分析评价，转换到了避免不良反应发生的主动预测。这就需要更多的样本数据支持因素分析，寻找因素之间的相关性，为预防药物不良反应发生的模型搭建提供更多数据基础。

表1 百令胶囊发生不良反应的单因素分析（n,%）

表2 百令胶囊发生不良反应的多因素分析