异环磷酰胺联合左旋米唑治疗对骨肉瘤患者的有效性及血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平的影响

石 琳，沙如拉，李文新

(内蒙古自治区人民医院肿瘤内科，内蒙古呼和浩特 010017)

在临床上，骨肉瘤又被称为成骨肉瘤，属于较为常见的骨恶性肿瘤病变，并且在青少年时期具有较高的发病率。骨肉瘤的发病部位大多位于长管状骨干骺端，且大部分患者为单发性病灶，其病灶具有较强的隐匿性。骨肉瘤的恶性程度相对严重，可对患者的身体健康产生严重影响，随着病情进展，甚至可能危及患者生命。在以往的临床治疗中，大多通过截肢手术对骨肉瘤进行治疗，但其治愈率仅为20%左右，不利于患者预后。近年来，医疗技术的发展及辅助化疗技术的推广应用促使骨肉瘤患者的临床治疗效果得到明显提升，化疗后患者5年生存率得到有效延长[1-2]。目前，临床上广泛使用的化疗药物主要包含顺铂、异环磷酰胺及阿霉素等，临床实践显示，单独用药治疗效果并不理想，且极易出现不良反应。本研究通过对骨肉瘤患者采用异环磷酰胺与左旋咪唑联合治疗的方法，探讨其临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年7月在本院进行治疗的骨肉瘤患者84例作为研究对象，依据治疗方法不同分为对照组和研究组。对照组42例，其中男25例，女17例；年龄15～24岁，平均(19.6±2.1)岁；病灶分布为股骨16例，胫骨13例，桡骨3例，肱骨5例，髋骨2例，腓骨3例；Enneking分期为ⅡB期22例，Ⅲ期20例。研究组42例，其中男24例,女18例；年龄14～24岁，平均(19.3±2.0)岁；病灶分布为股骨15例，胫骨12例，桡骨4例，肱骨4例，髋骨4例，腓骨3例；Enneking分期为ⅡB期31例，Ⅲ期11例。两组患者性别、年龄、病灶分布、Enneking分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。本研究通过了本院医学伦理委员会审核批准。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)进行相应治疗前完善肝肾功能、血常规、心电图检查，结果均正常者[3]；(2)可接受化疗，对治疗药物无禁忌者；(3)患者无心、肝、肺、肾等脏器功能障碍，无血液循环系统功能障碍；(4)肿瘤无远处转移者，合并其他肿瘤者。

1.2.2排除标准 (1)对本研究所涉及的治疗药物存在禁忌者；(2)存在心、肝、肺、肾等脏器功能障碍者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组治疗 对照组患者采用左旋咪唑(通用名称：盐酸左旋咪唑，生产企业：桂林南药股份有限公司，规格：50 mg，批号：国药准字H45020221)治疗。方法：术后7 d开始用药，每次50 mg，2～3次/天，每半个月用药3 d，持续用药1.5年[4-5]。

1.3.2研究组治疗 研究组患者采用异环磷酰胺(名称：注射用异环磷酰胺，生产企业：山东睿鹰制药集团有限公司，规格：1.0 g，批号：国药准字H20055196)联合左旋米唑治疗。方法：左旋米唑用药方法及剂量同对照组；异环磷酰胺静脉滴注给药，剂量为1.2～2.5 g·m-2，连续用药5 d为1个疗程，1个疗程结束后需停药3周，之后序贯治疗6～8个疗程[6]。

1.4观察指标

1.4.1比较两组患者临床治疗效果 完全缓解：治疗后患者病灶及临床表现症状完全消失，体征恢复至正常状态，持续时间在1个月以上；部分缓解：治疗后患者病灶最大径明显缩小，且缩小范围在50%以上，维持时间在1个月以上；稳定:经治疗后病灶大小无任何改变，状态维持1个月以上；进展：治疗后相应疾病症状未得到控制，有新病灶出现，或者原有病灶最大径增加25%以上。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.4.2比较两组患者血清炎症因子水平 分别在治疗前后抽取两组患者空腹静脉血5 mL，经离心操作后取其血清，置入-80 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及干扰素-γ(IFN-γ)水平，检测采用的试剂盒均由上海森雄科技实业有限公司提供。

1.4.3比较两组患者生存及随访状况 随访时间为2～3年，统计患者随访期内3年生存率、转移、带瘤生存、局部复发再行扩大切除术、根治性切除或复发死亡状况。

1.4.4比较两组患者药物不良反应发生情况 评价指标包括骨髓抑制、发热、肝肾功能损伤、脱发。在患者出院前统计。

2 结 果

2.1两组患者临床治疗效果比较 研究组患者完全缓解、部分缓解、稳定、进展比例分别为28.6%、47.6%、19.0%、4.8%，对照组患者完全缓解、部分缓解、稳定、进展比例分别为16.7%、35.7%、33.3%、14.3%，研究组患者总有效率为76.2%，对照组患者总有效率为52.4%，研究组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较[n(%)]

2.2两组患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比较 治疗前两组患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者上述指标水平均得到改善，研究组患者IL-2、IFN-γ水平均高于对照组患者，TNF-α水平低于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。研究组和对照组患者治疗后IL-2、IFN-γ水平均高于治疗前，TNF-α水平低于治疗前，但研究组患者IL-2、IFN-γ升高幅度及TNF-α降低幅度均高于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比较

2.3两组患者生存及随访状况比较 研究组患者随访期内3年生存率为73.8%，对照组患者为57.1%，研究组患者3年生存率高于对照组患者，研究组患者转移或复发病死率为14.3%，对照组为26.2%，研究组患者转移或复发病死率低于对照组患者，研究组患者根治性切除率低于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者带瘤生存、局部复发再行扩大切除术状况与对照组患者比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者生存及随访状况比较[n(%)]

2.4两组患者药物不良反应状况比较 经用药治疗，研究组患者骨髓抑制、发热、肝肾功能损伤、脱发发生例数分别为6、7、4、11例，总例数为28例，总发生率为66.7%；对照组患者骨髓抑制、发热、肝肾功能损伤、脱发发生例数分别是7、8、4、10例，总例数为29例，总发生率为69.0%，差异无统计学意义(χ2=1.025，P>0.05)。见表4。

表4 两组患者药物不良反应状况比较[n(%)]

3 讨 论

骨肉瘤是一种骨肿瘤病变疾病，临床较为常见，我国该恶性疾病的发病率约为3/1 000 000，男女比例相差不大[7]。约有90%的骨肉瘤患者在四肢管状骨干的骺端及胫骨、股骨远端发病[8]。为避免患者出现症状加重或者病灶转移，应采取及时有效的针对性治疗措施，以便提升患者的临床治疗效果。

当前医疗阶段，针对骨肉瘤的治疗，临床多采用手术与化疗治疗方案联合治疗。手术前实施化疗能防止等待手术期间发生病情进展或病灶转移，周期大多是6～8个治疗疗程。在手术后化疗能减少疾病复发的风险[9]。伴随着外科技术的不断进步与发展，骨肉瘤保肢术逐渐代替了截肢术，此外还可进行人工假体置换来防止截肢。相关研究显示，在多类恶性肿瘤疾病的发生、发展、转移等过程中，干细胞可发挥重要作用，当前临床已出现通过自体干细胞移植进行骨肉瘤治疗的相关报道，但疗效及优势有待证实[10]。虽然化疗是当前公认的能够提升骨肉瘤患者生存率的最有效干预手段，但最佳的化疗方案存在争议。

一线化疗药物主要有多柔比星、氨甲蝶呤、顺铂、异环磷酰胺素等[11]。多柔比星是蒽环类化疗药物，长期应用会使心脏毒性加剧。同时有相当一部分化疗联合应用氨甲蝶呤，但相关临床研究发现长期应用氨甲蝶呤会加重药物不良反应，引发肝肾功能重度损伤、骨髓抑制、口腔黏膜炎等，若发生严重的消化道溃疡、出血，会引发患者死亡，影响序贯治疗[12]。本研究中研究组患者骨髓抑制、发热、肝肾功能损伤、脱发的总发生率为69.0%，对照组总发生率为66.7%，差异无统计学意义(P>0.05)，表明研究组联合方案在降低药物不良反应方面存在一定的优势，这是由于异环磷酰胺作为烷化剂，属于非特异性抗肿瘤药物，被机体吸收后能被磷酰胺酶水解，生成磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥具有较强的活性，能够有效抑制肿瘤组织再生[13]。异环磷酰胺可对肿瘤细胞的DNA及蛋白质的合成进行抑制，能够有效克服其他抗肿瘤药物的心脏毒性，同时保留联合化疗药物的广谱抗肿瘤效果。本研究中研究组患者临床总有效率为76.2%，高于对照组患者的52.4%，效果更理想，差异有统计学意义(P<0.05)，同时并未因为联合用药而增加药物不良反应，由此表明异环磷酰胺联合左旋米唑治疗能明显提升骨肉瘤患者的临床治疗效果，安全性较高。

左旋米唑属于四米唑左旋体，该药物主要是对免疫系统的细胞发挥作用，促进恢复细胞介导的免疫应答作用，同时诱导IL-2发挥作用。左旋米唑也属于厌氧菌类抗菌药物，其作用机制是以促进巨噬细胞及T细胞的功能来提升机体的免疫抵抗能力。相关动物研究指出，左旋米唑能使宿主对肿瘤的抵抗性增强。同时有相关研究报道，左旋米唑治疗结肠癌使患者的4年生存率得到明显提升，使病死率下降了30%[14]。本研究中研究组患者随访期内3年生存率高于对照组患者，研究组患者随访状况优于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，与上述相关研究结果相一致，同时表明联合治疗方案对提升患者生存率有积极效果。

在肿瘤的发生和发展过程中，炎性反应及免疫反应均发挥重要作用。IL-2属于T细胞因子，主要通过CD4+T细胞分泌产生，对B细胞等免疫因子进行诱导，发挥免疫调节功能。IFN-γ可刺激免疫系统大量分泌免疫细胞因子，使肿瘤细胞的生成受到抑制，从而抑制肿瘤增殖。TNF-α会使机体炎性反应加剧，机体遭受损伤的同时，血清TNF-α表达水平升高，使机体免疫功能受到抑制，加重机体的受损程度[15]。本研究中药物干预前两组患者血清中IL-2、TNF-α、IFN-γ水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者上述指标水平均改善，且研究组患者IL-2、IFN-γ水平均高于对照组患者，TNF-α水平低于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，由此表明联合治疗方案对改善患者炎性反应及免疫反应有积极作用。

4 结 论

对骨肉瘤患者进行异环磷酰胺联合左旋米唑治疗，不仅可有效提升治疗效果，还能改善血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平，并且可提升患者生存期，有利于预后，且不会增加药物不良反应，可考虑在临床推广应用。