miR-486-5p在肿瘤发生与发展及其他疾病中的最新研究进展*

王倩倩 综述,任传利 审校

(1.大连医科大学研究生院，辽宁大连 116044；2.江苏省苏北人民医院/扬州大学附属苏北人民医院检验科，江苏扬州 225001)

微小核糖核酸(miRNA)是一类内源基因编码的18～25个核苷酸组成的单链非编码RNA，通过与靶mRNA的3′或5′非翻译区(UTR)结合，参与蛋白质的翻译或mRNA的降解[1]，调节众多细胞生物学进程，如细胞增殖、生长、分化、细胞凋亡、细胞周期[2]。每种mRNA可被多种miRNA调控，但调控效率有所不同，相反的单个miRNA可以靶向不同mRNA。miRNA水平及所调控基因沉默对人类健康及疾病发展有着明显影响。miR-486-5p是近年新发现的一种miRNA，可影响炎性反应，细胞损伤，肿瘤发生、侵袭及化疗耐药等过程。

1 miR-486-5p在肿瘤发生、发展中的作用机制

miRNA参与肿瘤进程的每一步，在不同分期肿瘤组织，以及正常组织与癌组织中差异表达。miRNA在肿瘤中可作为抑癌因子或致癌因子发挥作用，抑癌因子的miRNA因基因组缺失突变，在肿瘤中表达下调，致癌因子的miRNA在肿瘤中则高表达[3]。因此，针对miRNA的研究可辅助癌症早期诊疗，有利于临床精准化治疗[4]。miR-486-5p在结肠癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤中异常表达，并且与肿瘤的增殖、侵袭等生物学功能密切相关，它主要通过靶向不同基因影响肿瘤发生、发展，参与细胞周期、上皮间质转化等过程。如在肾细胞癌及结肠癌中分别靶向转化生长因子-β1(TGF-β1)、磷脂酰肌醇3激酶调节亚基1(PIK3R1)发挥抑癌因子的作用[5-6]；在卵巢癌、前列腺癌中则作用靶基因人嗅素蛋白(OLFM4)及低氧诱导因子1a(HIF1a)，发挥癌因子功能，进而影响肿瘤进程[7-8]。此外，研究表明miR-486-5p参与细胞周期阻滞及上皮间质转化，抑制肿瘤细胞增殖，影响化疗敏感性[9-10]。见表1。

表1 miR-486-5p在肿瘤中表达

2 miR-486-5p与肿瘤关系

2.1消化系统肿瘤 结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，miRNA的异常表达与结直肠癌进展密切相关。miR-486-5p影响肿瘤增殖、凋亡侵袭及转移等能力，ZHANG等[6]通过荧光定量PCR验证了在结直肠癌组织及SW620/HT-29X结肠癌细胞系中miR-486-5p呈明显低表达，随后通过生物预测软件、荧光素酶报告基因及一系列体外试验发现它通过靶向PIK3R1，直接抑制受体酪氨酸激酶AKT信号通路，促进肿瘤细胞凋亡。此外，miR-486-5p下调神经纤维网蛋白2(NRP2)表达，抑制肿瘤生长及淋巴管形成[11]。miR-486-5p还可通过参与PLAGL2/IGF2/β-catenin信号转导通路抑制结直肠癌细胞增殖、侵袭，与结直肠癌的TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移及不良预后明显相关[12]。但值得注意的是，结肠癌患者血浆中miR-486-5p明显上调，具有较高稳定性及特异性，可以作为结直肠癌诊断新型生物标记物[12]。目前研究发现，miR-486-5p在ESCC组织较正常组织明显低表达，同样发挥抑癌因子作用[18]。不仅仅局限于细胞及组织研究，ZHOU等[23]首次对ESCC患者与健康人群血浆中miRNA进行检测，发现ESCC患者血浆miR-486-5p明显高于健康人。在食管癌患者体液标本中也得出相同结论，如唾液上清液等[24]。miR-486-5p作为早期无创生物标记物潜力为食管癌诊断提供了新方向。胃癌是导致全球癌症相关死亡第三大病因[25]，由于缺乏早期诊断标志物，以及治疗方法的局限性[26]，导致患者一经发现多处于晚期阶段，晚期患者生存率仅为5%～30%[27]，研究表明miRNA失调与胃癌发生、发展关系密切[28]。还有研究证实，miR-486-5p在胃腺癌中作为抑癌因子，与胃上皮细胞及正常组织相比，其在胃癌细胞株与癌组织中低表达，可以与OLFM4及成纤维细胞生长因子9(FGF9)等基因结合，抑制胃癌细胞增殖，可作为预测胃癌患者生存率的独立危险因素[13-14]。miR-486-5p在肝癌组织及细胞系中呈低表达，通过抑制IGF-1R及其下游分子mTOR、STAT3及c-Myc途径减缓肝癌进展[15]，还可诱导肝癌细胞周期G1/S期阻滞，抑制肝癌细胞增殖[29]。根据目前研究得出以下结论，miR-486-5p在消化系统肿瘤如结直肠癌、胃腺癌及肝癌中发挥抑癌因子的作用，由于其靶向性及稳定性，使得其有望为寻找肿瘤早期无创生物标记物及分子治疗提供新策略。

2.2呼吸系统肿瘤 我国癌症相关死亡主要原因为肺癌，其中NSCLC约占85%[30]，目前NSCLC主要治疗手段为外科手术切除、放疗及靶向治疗[31]，顺铂作为最常见的铂类化疗药物，常因肿瘤耐药性导致疗效欠佳，随着miRNA在肺癌研究中的不断深入，其有望逆转化疗耐药，改善与评估预后[10,32]。有关研究通过体外及体内裸鼠模型试验证实miR-486-5p可抑制肿瘤侵袭迁徙，减缓瘤体增长[33]。JIN等[10]通过回顾性研究揭示NSCLC组织中miR-486-5p水平较正常组织更低，通过靶向肌动蛋白结合蛋白抑制肿瘤上皮间质转化，导致患者不良预后。miR-486-5p在NSCLC中作为抑癌因子，为其治疗提供新策略。

2.3泌尿系统肿瘤 膀胱癌是我国泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，PARDINI等[34]通过新一代测序分析发现，与健康人群相比，膀胱癌患者尿液miR-486-5p表达明显升高，与肿瘤恶性程度呈正相关，有望作为诊断膀胱癌非侵入性生物标记物。此外，miR-486-5p在肾细胞癌中低表达，通过靶向TGF-β1抑制肾细胞癌增殖，加速细胞凋亡[5]，可用于泌尿系统肿瘤的辅助诊断。

2.4生殖系统肿瘤 前列腺癌是欧美国家男性最常见恶性肿瘤，miR-486-5p在前列腺癌中的作用目前存有争议，有待进一步探索研究。如ZHANG等[16]的研究证实，miR-486-5p在前列腺癌中表达下降，且与前列腺癌发生及高侵袭转移特性有关，可通过转录因子Snail影响上皮间质转化，发挥抑癌因子的作用。但YANG等[8]发现，miR-486-5p在前列腺癌中表达上调，通过特异性结合HIF1a，随后启动PTEN/PI3K、FOXO1和TGFβ/SMAD2信号通路，促进前列腺癌细胞增殖、侵袭、迁移，从而发挥致癌因子作用。miR-486-5p在女性生殖系统中的研究主要集中于宫颈癌、乳腺癌与卵巢癌。宫颈癌作为女性第四大最常见癌症，LI等[19]对宫颈癌患者与健康人血浆及组织进行荧光定量PCR检测，发现宫颈癌患者血浆及组织中miR-486-5p高表达，一系列体内外试验表明miR-486-5p可促进宫颈癌细胞增殖、侵袭、迁移及裸鼠肿瘤组织生长，通过构建荧光素酶报告基因证实抑癌基因PTEN受miR-486-5p调控，进而启动PI3K/AKT肿瘤信号通路。安学凤等[35]研究通过miRNA高通量测序筛选出与乳腺癌发生、发展密切相关的miRNA，包括miR-486-5p，此研究对所收集乳腺癌临床标本进行分组(正常组、非典型增生组、原位癌组及浸润性癌组)，在乳腺癌患者组织和血液中证实其表达下调会导致疾病进展及不良预后，可为早期乳腺癌诊断提供有力依据。miR-486-5p过表达诱导卵巢癌发生及进展，MA等[7]证实使用雌激素疗法的卵巢癌患者较未使用者miR-486-5p表达下调，该试验还构建了过表达miR-486-5p模拟物抑制OLFM4表达，促进细胞增殖、侵袭、迁移，通过分析临床病历资料发现miR-486-5p表达与肿瘤分期及分级呈正相关，可以作为卵巢癌疾病进展及疗效评价的指标[7]。

2.5其他类型肿瘤 miR-486-5p不仅与消化、呼吸、生殖等系统常见实体瘤有关，还与血液、内分泌等系统恶性肿瘤进展有关。慢性粒细胞白血病是致死性较高的血液系统恶性肿瘤之一，miR-486-5p经发生BCR-ABL酪氨酸激酶转化的原始血细胞诱导，促进白血病祖细胞生长，抑制细胞凋亡，此外抑制miR-486-5p表达有助于提高患者对伊替尼治疗的敏感性，从而改善患者预后[20]。甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤最常见的类型，约占90%，近年来其发病率呈上升趋势，MA等[17]首次证实miR-486-5p在甲状腺乳头状癌组织及癌细胞系中表达较正常组织及细胞降低，通过FBN1诱导肿瘤细胞凋亡。2018年我国的一项研究对骨髓增生异常综合征(MDS)患者与健康对照者的骨髓进行miRNA基因芯片表达谱分析发现，miR-486-5p在MDS患者骨髓中高表达，可作为MDS诊断的特异性生物治疗靶点[21]。横纹肌肉瘤是儿童肿瘤中最常见的软组织肉瘤，其中肺泡横纹肌肉瘤是一种高侵袭性亚型[36]，HANNA等[22]研究发现，在80%的肺泡横纹肌肉瘤中有PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因，此类型横纹肌肉瘤中抑制miR-486-5p表达可减缓肉瘤生长，降低肿瘤侵袭性，改善患者生存期。

3 miR-486-5p与其他疾病关系

miR-486-5p不仅与肿瘤发生密切相关，还与人体内分泌及心血管等系统息息相关。2016年聂培培等[37]对健康对照者与2型糖尿病患者血浆中miRNA表达谱进行测序分析，发现miR-486-5p与miR-1249在2型糖尿病患者血浆中明显下调。有研究表明，miR-486-5p由受损心肌细胞释放，在急性冠状动脉综合征患者血清中高表达，同时与心肌损伤及冠状动脉病变程度呈负相关[38]。

4 结 语

近年来，miRNAs在肿瘤等疾病的研究中取得了很大进展，通过作用不同靶基因，参与多种信号转导通路，进而影响疾病的发生、发展。此外，许多基于miRNA的癌症疗法研究已经取得了明显成果，已有miRNA制剂进入Ⅰ或Ⅱ期临床试验，并取得阶段性成功[39-40]。因此，通过敲减或过表达技术控制miRNA表达，可作为疾病新型生物诊疗手段。本文通过对miR-486-5p在肿瘤及其他疾病中研究进展进行较为全面总结，得出其参与炎性反应，细胞损伤，肿瘤发生、侵袭，化疗耐药等多种生物学过程的结论，推测miR-486-5p有望作为肿瘤及其他疾病的早期无创生物标志物，而且随着miRNAs研究不断深入及检测技术改进，制备及优化的miRNAs精准靶向药物可更好地辅佐临床治疗，改善预后。