DYNC2H1基因纯合突变致短肋-胸廓发育不良3型一例

曾婧，谢建生

短肋-胸廓发育不良（short rib-thoracic dysplasia，SRTD）是一类罕见的常染色体隐性遗传病，为致死性畸形。SRTD可多系统多器官受累，多由产前超声检查发现，具有典型超声表现：四肢短小、短肋、胸廓狭窄、肺部发育不全，伴或不伴多指（趾）、心脏畸形、多囊性肾病、多囊性肝病等其他脏器异常。依据SRTD致病的突变基因不同可分为多种类型。本文对1例SRTD3的胎儿脐带血及其父母外周血进行基因检测，以了解其临床及基因突变特点，现报告如下。

1 病例资料

患者 女，29岁，孕4产0。因孕25+周行Ⅲ级超声筛查结果异常，2015年2月15日首次于深圳市妇幼保健院就诊。患者无肝炎、结核、糖尿病、心脑血管疾病、癫痫疾病、精神疾病等病史。既往病史：2012年2月首次妊娠孕25+周时就诊于深圳市妇幼保健院医学遗传中心，胎儿超声示：胎儿胸廓狭小，股骨、肱骨短小弯曲（胸廓周长136 mm，股骨长28 mm，肱骨长26 mm），双肾肾盂轻度分离，考虑致死性侏儒可能，予引产，孕妇拒绝产后进一步检查明确病因。于2013年分别异位妊娠及早期胚胎停育各1次。此次为第4次妊娠，超声测定胎儿颈项透明层（NT）未见异常，NT值无增厚，早期唐氏血清学筛查低风险，Ⅲ级筛查超声提示：胎儿四肢长骨、肋骨短小，胸廓明显塌陷，双肺发育明显不良，仅可见极少量肺组织包绕心脏，股骨长/腹围为0.14，提示胎儿长骨发育不良，胎儿心脏室间隔膜部缺失可能。表型基本与第一胎相似，经与患者及家属沟通，考虑为致死性发育不良，建议胎儿引产及产后进一步检测。引产胎儿放射线检查提示：短肋、胸廓狭窄、四肢长骨均短小，未见多指或多趾，见图1。患者拒绝尸体检查，未进一步明确是否伴有其他脏器异常。

图1 引产后胎儿X线片

征得孕妇知情同意及伦理委员会批准后，引产后留取羊水送检，行染色体核型检查未见异常；留取胎儿脐带及患者夫妻外周静脉血送至医学遗传中心，夫妻双方染色体核型检查无异常，行高通量二代测序进行全外显子组测序检测，结果显示：检出胎儿携带DYNC2H1基因的一个纯合突变c.4267C＞T（p.Arg1423Cys）。Sanger验证，孕妇夫妻双方均为DYNC2H1基因的c.4267C＞T杂合子突变携带者。结合基因结果、胎儿超声及产后影像学等，此病例最终诊断为SRTD3。

2 讨论

SRTD是一组少见的遗传性骨病，根据SRTD致病的突变基因不同有多种分型，本病例检出为DYNC2H1基因的c.4267C＞T纯合突变导致的SRTD3。该突变为已报道变异，该突变预计会导致所编码的蛋白质第1 423位的氨基酸残基由精氨酸（Arg）变为半胱氨酸（Cys）。2012年El Hokayem等[1]对20例短肋多指畸形患者进行研究，在1例患者中检出DYNC2H1基因的c.4267C＞T/[c.1012A＞G；c．1288C＞T]复合杂合突变，患者父母分别是c.4267C>T和[c.1012A＞G；c．1288C＞T]突变的携带者。

2.1 临床特点 在最新发布的2019年国际骨骼发育不良协会的分类标准，目前共有461种遗传性骨病，分为42组，SRTD就属于第9组的骨骼纤毛病[2]。SRTD3型属于一组常染色体隐性遗传、骨软骨发育不良疾病，又称为短肋多指综合征，目前在国内多为个案报道，欧洲有相对较多的大家系的病例报道。随着对此类疾病的认识，发现部分病例不合并多指（趾）畸形，因此现国际上多称为短肋胸廓发育不良，伴或不伴多指（趾）。SRTD1型有泄殖腔畸形，SRTD2型有颜面部畸形，而SRTD3型是以短肋、胸廓狭窄和短肢为典型特点，伴或不伴有多指（趾），或者多脏器异常，临床表型与窒息性胸廓发育不良（asphyxiating thoracic dystrophy，ATD，又称Jeune综合征）高度相似，但ATD严重程度不一。SRTD3表型更为严重，为致死性畸形，在胎儿早期的影像学异常表现更为显著，死亡率高。ATD也是一种常染色体隐性遗传、骨发育不良疾病，主要临床表现为肋骨短小、胸廓发育不良致胸廓狭小引起呼吸困难及反复呼吸道感染[3]。欧洲有病例报道显示部分患者产前未发现胸廓发育异常，生后多以呼吸系统症状首发，且可能以反复呼吸道发病为唯一症状。部分患者伴有心脏、肝肾、胰腺或视网膜等多系统发育和功能异常，是一种多系统受累的疾病[4]。目前随着对疾病的认识及医疗技术的发展，部分患者可能接受治疗，如胸廓成形术，术后症状及生存治疗得以改善，但仍有许多患者最终因呼吸衰竭或感染而死亡[5]。

2.2 影像学特点 SRTD3基本以产前超声异常为首要发现，包括四肢短小、短肋、胸廓狭窄、肺部发育不全，伴或不伴多指（趾）、心脏畸形、多囊性肾病、多囊性肝病等其他脏器异常。SRTD3为致死性畸形，而致死性畸形在影像学上有更为显著的特征。①严重四肢均匀短小：四肢所有长骨均低于正常孕周平均值的4个标准差，股骨长/腹围＜0.16。本病例股骨长/腹围为0.14，因此考虑为致死性发育不良而引产。②严重胸部发育不良：胸围低于正常孕周测值的第5百分位，心胸比值＞0.6（除外心脏畸形时），胸围/腹围＜0.89均提示胸廓狭小[6]。

2.3 基因诊断 根据SRTD致病的突变基因不同有多种分型，目前在线人类孟德尔遗传数据库最新分类其可分为20种类型，致病基因包括DYNC2H1、DYNC2LI1、WDR34、IFT140、EVC、EVC2 等 20 个 基因[7]。此病例中所检出的DYNC2H1基因突变，是STRD3型的致病基因。DYNC2H1位于染色体11q22.3，是一种参与纤毛逆行运输的细胞质动力蛋白，而纤毛是软骨内骨发育过程中的重要组成部分。目前有研究表明纤毛功能受损可导致蛋白功能异常，从而产生致病性[8]。且由于纤毛广泛分布于全身各组织器官，纤毛结构或功能异常可出现多器官病变，如多囊性肾病、多囊性肝病、反复呼吸道感染、骨骼系统发育异常、外胚层组织异常、视网膜病变和神经管缺陷等[9]。研究显示DYNC2H1基因突变对蛋白质功能有损害，DYNC2H1基因的c.4267C＞T（p.Arg1423Cys）突变，该码的突变会导致所编码的蛋白质第1 423位的氨基酸残基由Arg变为Cys，从而改变了蛋白功能而致病。目前许多数据库已报道大量的DYNC2H1基因的不同突变，这些突变多为复合杂合突变：一般一个是错义突变，另一个是移码或者形成截断蛋白突变[10]。目前尚无文献报道检测出纯合突变[11]。纯合突变的病例少的原因可能是因为纯合子形成的胚胎早期就已死亡，错失检测时机。而此病例中DYNC2H1基因的c.4267C＞T突变即为少见的纯合突变。

无论是SRTD3还是ATD，都是一种发病率低的遗传性骨病。遗传性骨病目前在产前宫内诊断仍较为困难，因同一基因上不同位点的突变会导致不同的表现型，但不同基因的突变又可能导致相同的表现型。单纯通过产前超声检查很难判断是何种疾病，此时诊断便需要进行相关基因检测[12]。基因检测技术如二代测序、全外显子组测序技术的应用，对遗传性骨病在分子诊断上有巨大的促进作用，同时不断丰富、完善了基因库[13]，也促进医疗人员对疾病的认识及了解，更有利于指导临床工作，使得临床诊治与基因诊断、研究相辅相成。明确的基因诊断可以为其下一代的遗传咨询提供理论依据，当发现这类不良孕产史要及时进行基因检测，给予生育咨询，适时采用辅助生殖助孕。