463 例肺癌患者血清肿瘤标志物与病理类型研究

邓正旭 陈红 文艳梅 徐治波

成都市第二人民医院，四川 成都610000

原发性支气管肺癌简称肺癌，起源于支气管黏膜上皮细胞及肺泡上皮细胞，是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，对人类健康造成严重危害［1］。最新的全球癌症统计报告显示，2018 年，全球范围内，肺癌的患病率为11.6%，也是癌症死亡的主要原因，死亡率为18.4%［2］。我国国家癌症中心统计，2014年我国肺癌发病率与死亡率均位于第一位，其中新发病例约78.1 万，死亡病例约62.6 万，男性高于女性，城市高于农村，肺癌的发病率与死亡率亦存在区域差异，由高到低依次为东部、中部和西部［3］。早期肺癌多无明显症状，多数患者确诊时已属于晚期，这导致了肺癌5年生存率仅为16%左右［4］。目前临床上主要通过纤支镜或者经皮肺穿刺取活组织行组织病理检查，或者收集患者痰液或者胸水等标本进行细胞病理检查来确诊肺癌以及明确肺癌的病理学类型。但是临床上对于不能耐受这些有创手段检查的患者来说，肿瘤的确诊以及病理类型往往不能明确。本研究通过对已经病理确诊肺癌患者癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）治疗前水平的检测，研究这些肿瘤标志物与肺癌的病理类型之间的关系，从而希望这种相关性对无法确诊病理类型的肿瘤患者的临床治疗提供帮助。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2015 年1 月至2018 年12 月我院确诊肺癌患者463 例，其中男性306 例，女性157例。年龄29～85 岁，平均（62±28）岁。经纤维支气管镜、CT 或B 超引导下肺穿刺活检、胸水细胞块行病理检查后分为鳞状细胞癌组117 例，腺癌组318 例，小细胞肺癌组28 例。三组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 试剂 CEA 试剂盒及标准品（雅培I2000），SCC-Ag试剂盒和标准品（雅培I2000），NSE 试剂盒和标准品（雅培I2000），CYFRA21-1 试剂盒和标准品（雅培I2000），质控品（美国伯乐）。Cobas6000 电化学发光仪（雅培公司）。

1.3 方法 采集患者的空腹静脉血2～3mL，3000r/min离心10min，分离血清，保存于零下20°C 冰箱备用。实验前取出标本放置于室温，采用电化学发光法测定CEA、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1。电化学发光仪及试剂由雅培公司提供。各检测的操作过程均严格按照说明书进行，定标结果和质量控制都在要求范围内。

1.4 统计学分析 应用SPSS18.0 统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清CEA 阳性率比较 CEA 在腺癌组阳性率明显高于鳞癌组和小细胞肺癌组（χ2＝214.57，P<0.01）。见表1。

2.2 三组血清SCC-Ag 阳性率比较 SCC-Ag 在腺癌组和小细胞癌组阳性率明显低于鳞癌组（χ2＝190.78，P<0.01）。见表2。

2.3 三组血清CYFRA21-1 阳性率比较 CYFRA21-1 在腺癌组和小细胞癌组阳性率明显低于鳞癌组（χ2＝269.25，P<0.01）。见表3。

2.4 三组血清NSE 阳性率比较 NSE 在腺癌组和鳞癌组阳性率明显低于小细胞癌组（χ2＝220.08，P<0.01）。见表4。

表1 三组血清CEA 比较（例）

表2 三组血清SCC-Ag 比较（例）

表3 三组血清CYFRA21-1 比较（例）

表4 三组血清NSE 比较（例）

3 讨论

CEA 是一种多糖蛋白复合物，1965 年由加拿大学者首次从结肠腺瘤和胎儿肠中提取的一种肿瘤相关抗原，分子量为180～200kD，主要存在于直肠、胚胎肠黏膜和结肠癌组织等组织里。这种抗原也可存在于2～6个月胚胎的胃肠、胰腺组织和肝脏组织中，又称胚胎抗原（EA）或胎儿抗原（FA）［5］。CEA 属于肿瘤细胞表面的一种结构抗原，形成于细胞浆中，通过细胞膜转移到细胞以外，进入周围体液中，可以让其在多种体液中检出。CEA 作为一种最常见的肿瘤标记物，被广泛用作各种消化系肿瘤如结肠、直肠、胃等恶性肿瘤的诊断及监测指标［6］。研究发现，凡内胚层来源的恶性肿瘤如结肠、直肠、食道、胃、肝和胰腺等患者血清中均有CEA含量的明显升高。也有文献认为CEA 本质上属于腺癌的标志物［7］。结果在此基础上研究血清中CEA 与肺腺癌的相关性。结果显示，肺癌患者血清CEA 阳性率在腺癌中明显高于鳞癌和小细胞癌血清中的水平，提示CEA 与肺腺癌有明显相关性。

SCC 是由两个分子量约为45kD 的类似的蛋白质组成，分别为SCC-1 和SCC-2，二者具有特异的蛋白酶抑制特性。SCC 最初是从女性的宫颈鳞癌组织中分离得到，又称为TA-4 抗原，为一组肿瘤相关蛋白。SCC血清水平的检测广泛应用于多种鳞状细胞癌的诊断和治疗效果的评价。SCC-1 与SCC-2 存在于鳞状细胞的胞浆内，通过细胞膜加入体液，使鳞状细胞癌患者的外周血中能检测到SCC。在头颈、食道、肺、子宫颈和肛门的鳞癌患者血清中均检测到高水平的SCC［8-10］。SCC能够激发细胞毒T 淋巴细胞的活性，从而激发机体对于肿瘤细胞的免疫应答，治疗鳞状细胞癌的潜在方法之一是增强SCC 的免疫原性。在正常鳞状上皮中，SCC也有表达，尤其是表皮的棘层颗粒层以及宫颈外上皮中间层。正常鳞状上皮的副基层和基层、靠近宫颈鳞状上皮和柱状上皮交接处的上皮区域没有SCC 的表达。受到紫外线的照射时，SCC-1 表达通常上调，其上调可以抑制c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase-1，JNK1）的活性，JNK1 的活性下降可以保护皮肤的角化细胞，避免紫外线引起的细胞凋亡。Kagohashi 等［11］研究发现，所有肺鳞癌患者血清中，SCC 的阳性率为52.7%，并且SCC 的阳性率和分期明显相关，在进展期肺鳞癌患者，阳性率为70%，而在肺部非鳞癌患者中，SCC 的阳性率为14.2%，其中在肺腺癌中SCC阳性率为17.6%，小细胞肺癌为6.7%，在大细胞肺癌中SCC 阳性率几乎为零，在肺部非鳞癌患者中，SCC浓度小于40.0ng/mL，而在肺部良性病变患者中，SCC 的阳性率为28.4%。而且不同分化程度的细胞，相互之间的SCC 也明显不同。肺癌手术后，患者血清SCC 水平会在1～2d 内降至正常，因为血清SCC 水平与肿瘤分期及进展有关，所以SCC可用来监测治疗的效果，肺鳞癌患者治疗前的血清SCC水平和患者的生存期显著相关。可采用血清中SCC 水平来提示肺癌组织类型。本研究显示肺癌患者血清SCC 阳性率在鳞癌中明显高于腺癌和小细胞癌，SCC 与肺鳞癌有明显相关性。

CYFRA21-1 是细胞角蛋白家族成员之一，主要存在于肿瘤细胞胞质和各种上皮起源的细胞中，上皮组织来源的肿瘤组织中，CYFRA21-1 具有较高的水平，由于CYFRA21-1 的分布的这种组织特异性，故其常作为上皮源性肿瘤的分子标志物，可被用于诊断非小细胞肺癌，特别是对于肺鳞癌的诊断具有比较高的特异性［12］。但近年来研究发现，CYFRA21-1 在腺癌、小细胞肺癌中也有表达［13-14］，CYFRA21-1 对肺癌的诊断及判断愈后都有较高价值［15-17］。本研究显示肺癌患者血清CYFRA21-1 阳性率在鳞癌中为58.1%，明显高于腺癌和小细胞癌，SCC 与肺鳞癌有明显相关性。

NSE 又叫磷酸烯醇转化酶，是一种酶类肿瘤标志物，主要存在于神经组织以及神经内分泌系统中。因为肺小细胞癌为一种神经内分泌细胞肿瘤，此类肺癌细胞能够分泌出大量NSE，所以NSE 被认为是肺小细胞癌的高特异性标志物［18］。有研究报道显示，肺小细胞癌患者中，血清NSE 水平明显高于健康体检者［19］。本研究显示肺癌患者血清NSE 阳性率在小细胞肺癌中，明显高于肺鳞癌和肺腺癌，NSE 与肺小细胞癌有明显相关性。

综上所述，CEA、SCC-Ag 和CYFRA21-1 是较好的非小细胞肺癌的肿瘤标志物，研究发现，CEA 是较好的肺腺癌肿瘤标志物，与腺癌有很好的相关性，CYFRA21-1和SCC-Ag 是较好的肺鳞癌肿瘤标志物，NSE 是肺小细胞癌的肿瘤标志物。这四种肿瘤标志物对肺癌的病理分型有比较好的提示作用，并且肿瘤标志物的检测快速、简便、创伤小，因此对于不能耐受活检的患者，可将以上四种肿瘤标志物作为这些患者诊断的一个参考依据。但是本研究仅仅研究了临床常用的肿瘤标志物与肺癌病理类型的相关关系，下一步，我们将对更多肿瘤标志物与肺癌病理类型的关系深入研究，以期对那些无法行病理确诊的患者提供帮助。