深圳市体检人群非酒精性脂肪肝的危险因素及其与幽门螺杆菌的相关性分析

张瑜 许瑞家 李春华 姚晚侠

深圳市萨米医疗中心健康管理部，广东 深圳518118

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征［1］。按照肝细胞的病理状态不同，分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌［2］。随着人们生活水平的提高，高脂肪、高热量的饮食方式、久坐少动的生活方式，NAFLD 已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生化指标异常的首要原因［3-4］。NAFLD 不仅可以导致慢性肝病，还与代谢综合征、2 型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病等慢性疾病密切相关［5-6］，严重威胁人民的生命健康。

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是20 世纪80年代澳大利亚学者Warren 和Marshall［7-8］发现的存在人类胃黏膜和十二指肠球部的病原菌，Hp 感染不仅与慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌的发生、发展密切相关［9］，还可能是NAFLD 进展的危险因素［10-12］。

目前关于NAFLD 的流行病学资料存在地域、种族、职业的差异，又因为诊断标准和检测方法的差异，NAFLD 与幽门螺杆菌的关系不尽相同，本研究以在我院健康管理部体检的健康人群为研究对象，分析NAFLD的危险因素以及与Hp 的相关性，旨在为NAFLD 的预防和控制提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018 年3 月至2019 年12 月在深圳市萨米医疗中心健康管理部进行健康体检的人群，共5889 人。男3432 人，女2457 人，年龄18~82 岁。其中1690 例NAFLD 人群作为NAFLD 组，肝胆超声未见异常的4199 例作为非脂肪肝组。

1.2 入选标准 纳入标准：①体检资料齐全；②年龄大于18 岁；③NAFLD 符合诊断标准［3］。排除标准：①酒精性肝病（ALD）、病毒性肝炎，自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、药物性肝病（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等）等引起的脂肪肝，全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β 脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac 综合征等导致脂肪肝的特殊情况［13］。②妊娠或哺乳期女性；③1 个月内服用过铋剂、质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂或者服用过抗生素；④有胃部手术史；⑤接受过抗幽门螺杆菌治疗；⑥一周前有上消化道出血病史。⑦有重大心脑血管疾病或肝肾功能障碍。

1.3 方法

1.3.1 人体测量及生化检测。所有受试者体检前空腹12 小时，前3 天饮食避免高脂肪、高热量。身高、体重，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）由经过培训的医生测量，计算体质量指数（BMI），有经验的护士从受试者的肘静脉采血，采用全自动生化分析仪检测血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、血尿酸（UA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）等生化指标。

1.3.2 NAFLD 的诊断标准。腹部超声诊断仪器为飞利浦EPIQ5 型，探头频率是3.5Mhz，由主治医师职称以上的超声医师进行检查。采用中国非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）［3］中的诊断标准：根据肝脏前场回声增强（明亮肝）、远场回声衰减以及肝内胆道结构显示不清楚等特征诊断脂肪肝。因为饮酒量无法准确客观描述、判断和测量，故本研究进一步采用ANI指数（ALD/NAFLD Index）来筛选NAFLD 人群。ANI 的计算方法：使用美国梅奥医院［14］在线计算器输入身高、体重、AST、ALT、平均红细胞压积（MCV）、性别后，可得出ANI 数值。计算公式［15］是ANI=-58.5+0.63（MCV）+3.91（AST/ALT）-0.406（BMI）+6.35（如 为 男性），为减少实验误差，避免极端实验值，设定MCV 在92~103，AST/ALT≤3，如MCV 是90，AST/ALT 大于3，则按照MCV=92，AST/ALT=3 计算。ANI＜-0.66，诊断考虑NAFLD，敏感性为96.7%，特异性为84.1%［16］。

1.3.3 Hp 的诊断方法。采用北京勃然制药有限公司生产的13C 尿素呼气试验诊断试剂（商品名：幽立显）。体检者一个月内禁服抗生素，晨起空腹检测。将受试者的资料贴在蓝色及绿色集气袋上，维持正常呼吸，受试者将气体快速呼入蓝色集气袋内。立刻将盖子盖上并扭紧。将80mL 饮用水加入含碳-13 尿素药粉之塑料瓶内，将瓶充分摇匀后请受试者慢慢喝下。30min 后（30min 内禁食、禁水、禁说话、禁走动），受试者以上述方法呼气入绿色集气袋，拧紧盖子。将蓝、绿两个袋子按规定的位置插入仪器内，利用广州华友明康光电科技有限公司的气象色谱-同位素比值色谱仪进行分析。DOB 值≥4.0±0.4，判断为阳性，即存在现症幽门螺杆菌感染［9］。

1.4 统计学方法 数据采用Excel 2016 表格进行录入及核对，SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。定量资料符合正态分布时采用均数±标准差表示，不符合正态分布时采用中位数±四分位数间距（M±Q）表示；定性资料采用频数及构成比表示。单因素分析时，定量资料符合正态分布采用t检验，不符合正态分布时采用秩和检验；定性资料采用卡方检验。进行多因素分析时，将单因素有意义的变量进行二元Logistic 回归分析，P＜0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAFLD 组与非脂肪肝组各指标比较 NAFLD 组患病率28.7%，男性患病率大于女性（P＜0.05）。NAFLD组的年龄、BMI、FPG、UA、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、SBP、DBP 均高于非脂肪肝组（P＜0.05）。NAFLD 组的HDL-C低于非脂肪肝组（P＜0.05）。NAFLD 组Hp 阳性率高于非脂肪肝组（P＜0.05）。见表1。

表1 NAFLD 与非脂肪肝组各临床生化特征比较

2.2 Hp 阳性组与Hp 阴性组各指标比较 Hp 感染率28.21%，男性Hp 感染率高于女性（29.28%vs 26.70%，P＜0.05），Hp 阳性组的年龄、BMI、TG、TC、LDL、SBP、DBP均高于Hp 阴性组（P＜0.05），Hp 阳性组的HDL 低于Hp阴性组（P＜0.05）。见表2。

表2 HP 阳性与阴性组各临床生化特征比较

2.3 NAFLD 中Hp 阳性组与Hp 阴性组各指标比较Hp 阳性组的年龄和舒张压高于Hp 阴性组（P＜0.05），其余指标均无统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 NAFLD 中HP 阳性组与HP 阴性组间各指标比较

2.4 不同年龄人群NAFLD 患病率及Hp 感染率分析NAFLD 患病率及Hp 感染率均与年龄有关（P＜0.05），50～60 岁年龄组NAFLD 患病率最高（51.0%），60 岁以上年龄组Hp 感染率最高（42.4%）。见表4。

表4 不同年龄人群 NAFLD 患病率及Hp 感染率分析

2.5 NAFLD 危险因素分析 将表1 单因素分析有意义的变量进行二元Logistic 回归分析（性别以男性为对照）结果显示：年龄、女性、BMI、DBP、FPG、UA、ALT、TG、LDL 是危险因素。见表5。

表5 NAFLD 危险因素logistic 回归分析

3 讨论

NAFLD 作为全球最常见的慢性肝病，成人患病率为6.3%~45%，包括中国在内的亚洲多数国家患病率＞25%［17］。近年来，我国NAFLD 患病率增长迅速且表现出低龄化趋势，并已经超越慢性病毒性肝炎成为我国第一大肝脏疾病［18］。

NAFLD 的发病机制尚不完全明确，以往的经典理论是基于胰岛素抵抗、脂质过氧化和氧化应激引起肝细胞的炎症坏死和纤维化的“二次打击学说”［19］，目前,新的研究更倾向于涉及脂肪堆积、胰岛素抵抗、免疫通路、肠肝轴、基因、肠道微生物、调节蛋白等多重打击模型［20］，越来越多的研究证实，NAFLD 与肥胖、2 型糖尿病、高脂血症、高血压、代谢综合征密切相关［3，17，21］，此外，Xu 等［22，23］研究显示，年龄、性别、BMI、腰围、尿酸、甘油三酯是NAFLD 的存在和发展的独立危险因素。Wong 等［24］对亚洲人群研究后也明确提出，与NAFLD发病的危险因素是年龄、性别、糖尿病、肥胖/BMI、代谢综合征等。本研究发现，NAFLD 组的年龄、BMI、FPG、UA、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、SBP、DBP 均高于非脂肪肝组，NAFLD 组的HDL-C 低于非脂肪肝组。Logistic回归分析后发现，年龄、性别、BMI、DBP、FPG、UA、ALT、TG、LDL 是危险因素，与上述研究结果基本一致。另外，本研究还发现，女性是NAFLD 的危险因素，这与帅建［25］、徐静远［26］、郭丽琳［27］等的研究结论一致，但陈长喜［28］等研究得出相反结论，还有一些文献［20，29］指出性别不是危险因素。可能由于NAFLD 的诊断标准不完全一致，研究对象不同、统计学方法不同而导致研究结果不同。

近年来的多项研究发现，Hp 感染与代谢性疾病如代谢综合征、肥胖、血脂异常、高尿酸血症等有关，一项Meta 分析［30］指出，Hp 阳性组的血糖、BMI、TG、舒张压明显高于Hp 阴性组。本次研究也发现Hp 阳性组的年龄、BMI、TG、TC、LDL、SBP、DBP 均高于Hp 阴性组，NAFLD 组Hp 阳性率高于非脂肪肝组，这提示NAFLD与Hp 可能相关。关于NAFLD 与Hp 的相关性，一直存在争议。Sumida 等［31］对12 例NAFLD 患者进行肝脏组织活检后发现，Hp 抗体阳性者肝细胞气球样变程度也更高，因此认为Hp 感染可能是NAFLD 的独立危险因素，刘安楠［32］的大样本数据也提示，Hp 可能是NAFLD 发生的危险因素。但Okushin 等［33］一项13 737例样本的研究并未发现Hp 抗体与NAFLD 的相关性。一项Meta 分析［34］对10 篇国内外文献进行单组率分析后，也指出NAFLD 患者中幽门螺杆菌感染率较普通人群Hp 感染率差异无统计学意义。本次研究在单因素分析中，虽然NAFLD 组Hp 阳性率高于非脂肪肝组，但是消除混杂因素后，Hp 并未进入模型，因此尚无足够证据证明Hp 是NAFLD 的危险因素。原因可能有：①研究对象为中高等收入人群，卫生观念较强，Hp感染率较低。②本研究NAFLD 的诊断标准是目前国内首次使用腹部超声联合ANI 诊断NAFLD，研究结果还需要进一步的前瞻性队列研究来验证。