白细胞介素22 的特征及功能研究进展

王晓静 聂静 李晓冰 张轶

解放军第九八九医院，河南 洛阳471031

白细胞介素（IL-22）作为一个重要的免疫细胞因子，具有以下显著特征。首先，IL-22 是唯一已知的由免疫细胞分泌而主要作用于非免疫性内皮细胞的细胞因子，IL-22 是通过与其同源性受体（IL-22R）结合发挥效应，其受体是由存在于各种组织细胞膜中的上皮细胞和间质细胞中的IL-10R2 和IL-22R1 亚基组成的异二聚体［1］。其次，与其他细胞因子不同的是，IL-22信号通路是单向信号流，因为其来源于免疫细胞但靶向目标却是非造血细胞。另外，IL-22 的功能是可变的并且依赖于许多特定的条件，包括其部位位置、存在形式、相关细胞因子、浓度以及多价螯合剂等因素［2］。本文总结了IL-22 的来源和目标、其释放的潜在诱因以及表达的调节，同时总结了IL-22 在生理和病理条件下对不同的组织环境的影响。

1 IL-22 的生物学特征

1.1 IL-22 的结构特征 IL-22 是由Dumoutier 等在处理IL-9 的小鼠淋巴瘤细胞中发现［3］，它被认为是一个与IL-10 细胞因子家族相关的T 细胞诱导因子，最初被命名为T 细胞诱导因子相关的IL-10（IL-TIF）。IL-22蛋白由179 个氨基酸组成，其与小鼠和人类的IL-10家族细胞因子有超过20%的同源性。人类和小鼠的IL-22 蛋白之间有79%的同源性，并且它们的基因都位于与γ 干扰素（INF-γ）及IL-26 相同的染色体12q15上［4］。人类的分泌型IL-22 由146 个氨基酸组成，其通过单体结合的形式激活其同源受体，不同于IL-10 家族其他成员以二聚体结合的经典方式。而IL-22 能够形成较高价的聚合物，如二聚体和四聚体［2，5］，这些形式并不发挥功能，只是一种非主动存储形式。尽管IL-22与其他的IL-10 家族细胞因子共享一种受体亚基和相同的信号级联，但IL-22 的功能和多效级联效应仍存在巨大的差异。

1.2 IL-22 的膜结合受体 IL-22R 是由IL-22R1 和IL-10R2 组成的异二聚体复合物，其由胞外、跨膜和细胞内信号传导三个区域构成［6］。IL-22R1 在非造血起源的细胞如上皮、肾小管和胰腺导管细胞上几乎完全表达。还有报道IL-22R1 在造血细胞中表达，特别是在原发性干燥综合征患者（PSS）分化的骨髓细胞中表达［2］。IL-22 先与IL-22R1 亚基结合后又与发生构象变化的IL-10R2 亚基结合，引发下游信号级联［7］。当形成IL-10R2 复合物后，通过活化的Janus 激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（TYK2）使信号转导和转录激活子3（STAT3）磷酸化。虽然这是常见的大多数的IL-10 家族成员的受体，但IL-22 还可以激活p38 激酶、MEK/胞外信号调节激酶（ERK）和Jun 氨基末端激酶（JNK）。此外，IL-22 可以促进STAT1 和STAT5 之间的磷酸化，发生在丝氨酸残基727 上的STAT3 磷酸化是IL-22特有的，并且此过程不需要IL-10 的活化。

1.3 IL-22 的可溶性受体 IL-22 结合蛋白（IL-22BP）是一种可溶性受体，具有231 个氨基酸长度，与IL-22有较高的亲和性。IL-22BP 与IL-22R1 具有34%的序列同源性并通过IL-22 与IL-22R1 重叠的结合位点的相互作用从而阻断受体活化［8］。因为IL-22BP 与IL-22高稳定的相互结合，从而阻断IL-22 被膜结合受体识别，进而阻止其下游生物学活性。IL-22BP 是由胎盘、乳腺、胃肠道、淋巴组织、肺和皮肤等少数组织中的树突细胞（DC）合成表达［9］。维甲酸是IL-22BP 产生的强诱导剂，其表达水平与成熟及未成熟DC 的比例成反比，而未成熟的DC 可以产生较高的IL-22BP。但结肠中的DC 是例外，其生成IL-22BP 的能力与成熟状态无关。研究显示，IL-22BP 还有其他的细胞来源包括巨噬细胞、上皮细胞以及嗜酸性粒细胞［2，10］。

IL-22BP 被证明在自体免疫疾病中起重要作用。在小鼠结肠炎模型中，IL-22BP 水平下降导致IL-22的增加，促进上皮再生［10］。与此相反，有研究表明，IL-22BP 在某些炎症性肠疾病中上升，并且参与结肠上皮层病理改变［11］，因为IL-22BP 水平的变化可能是结肠炎症的一个原因，但这需要更多的数据来证明两者的关系。IL-22BP 在组织损伤和细菌性感染的情况下被释放，可作为损伤组织减轻IL-22 介导的炎症的炎性系统调节机制。IL-22BP 的作用增加了IL-22 信号轴传导的复杂性，并且可能提供一个附加的治疗靶标。

2 IL-22 的来源

2.1 淋巴细胞来源 免疫源性细胞是IL-22 的主要来源，IL-22 在最初通过IL-9 活化的T 细胞被发现。IL-22 产生的淋巴细胞包括CD4 阳性淋巴细胞、自然杀伤T 细胞（NKT）、固有淋巴细胞（ILCs），和少数CD8阳性淋巴细胞［12］。

在人类T 细胞内，Th1、Th17 和Th22 这三种类型的CD4 阳性细胞能够合成IL-22，这些细胞的共同特征是它们依赖于对RORγt 的表达、芳香烃受体（AHR）的存在和IL-23 的刺激［13-16］。在小鼠中，辅助性淋巴细胞亚群中的Th17 细胞为IL-22 的主要来源，它的分化也依赖于TGF-β。除CD4 阳性T 细胞，非传统的淋巴细胞如γδT 细胞也能通过IL-23 或视黄酸刺激进而产生IL-22［17］，并且它们还可以通过先天Toll 样受体（TLR）活化产生IL-22。

ILCs 是最近发现的独特的免疫细胞群，它们拥有许多淋巴细胞的特性但缺乏抗原特异性受体。通过对结肠和皮肤免疫微环境的研究发现，ILCs 是许多细胞因子的重要早期来源，包括IL-22。ILCs 是由共同的淋巴祖细胞衍生并通过识别三种细胞因子和转录因子系统促进其分化，ILC1 是通过表达淋巴细胞转录因子Tbet 产生干扰素γ，主要参与细胞内寄生虫的防御；ILC2表达CD4 转录因子GATA-3 并分泌IL-5 和IL-13［18］；而第三群ILC 主要包括两个无法严格区分的亚群：ILC3 和淋巴组织诱导细胞（LTi），尽管两者都通过转录因子RORγt 的表达被激活，ILC3 则常常可以通过NK细胞表面标志（小鼠的NKP46 和人类的NKp44）的表达被识别［17］。ILC3 主要分布于肠道上皮细胞、扁桃体和脾，能够在小鼠和人类体内产生IL-22 和IL-17 并表达RORγt 和IL-7Rα，是参与上皮屏障平衡和防止细胞外的病原体入侵的先天效应器［19］。而产生IL-22的固有淋巴细胞（ILC22）也已从第三群固有淋巴细胞中被定义。IL-23 是ILC3 细胞、Th17 细胞和NKT 细胞分泌IL-22 的一个重要的激动子，IL-1β 可以协同IL-23 通过这些细胞对IL-22 的产生进行有效的诱导［17］。

2.2 非淋巴细胞来源 许多非淋巴细胞包括成纤维细胞、肥大细胞、巨噬细胞和嗜中性粒在不同的生理及病理情况下可能产生IL-22。在类风湿关节炎中，滑膜成纤维细胞和巨噬细胞在滑膜组织样本中有IL-22 的表达，这表明通过成纤维细胞活化可能促进炎症的发生［20］。有报道证明在皮炎和银屑病患者的皮肤中，肥大细胞是IL-22 的主要来源［21］。激活的小鼠肺泡巨噬细胞能够分泌IL-22，但它的机制尚不完全清楚［22］。另外，在结肠炎中由中性粒细胞产生的IL-22 有利于炎症消退，IL-22 在肠组织内促进抗菌肽的分泌和黏膜完整性［23］。

3 IL-22 的功能

3.1 IL-22 的保护性功能 IL-22 主要参与黏膜屏障维护和保护宿主免受微生物及寄生虫的侵袭［2］，其对内皮细胞组织的主要功能见表1。IL-22 在实质器官如肝脏和胰腺的作用是预防细胞凋亡和促进细胞存活和增殖。在胰腺炎中的IL-22 可以上调存活基因如RegⅢ的表达，减少细胞凋亡并促进组织修复；而IL-22 缺陷小鼠的组织损伤显著增加，腺上皮修复减弱及纤维化增加，进而加重胰腺炎［24］。在肝脏组织中，肝炎感染以及部分肝组织切除的病理研究证明，IL-22 在炎症期促进组织再生［25，26］。IL-22 促进伤口愈合和组织修复的功能主要是通过其抗凋亡作用以及促进再生和增殖的作用来实现的，这些功能又可以诱导急性时相反应蛋白的表达，当结肠及皮肤组织在损伤或感染后可以保护黏膜屏障的完整性。此外，IL-22 可以通过促进多种抗菌肽的表达防止肠道和肺部细菌的侵袭。肺炎克雷伯菌引起肺部感染的研究证明，IL-22 敲除小鼠的死亡率显著增加，这是由于细菌黏附性和侵袭性明显增强［2］。在小鼠感染柠檬酸杆菌的研究中也发现类似的现象，IL-22 敲除小鼠呈现更高的肠上皮损伤及致死率，因为Reg 抗菌肽外源性增加被部分逆转的结果［27］。

3.2 IL-22 的病理性功能 由于IL-22 的生物学作用与相关的细胞因子和生理环境密切相关，在某些情况下IL-22 不受控制的高表达反而引起组织损伤和慢性炎症。对IL-22 的失调导致病理炎症研究最多的是牛皮癣［28］，在其他病理情况下如炎性肠病、胰腺炎、肝炎等，IL-22 通过减少炎症和促进组织再生起保护作用［29］，而随着慢性炎症发展，IL-22 的持续水平升高与几种类型的癌症发展相关联［2，30］。

3.3 IL-22 功能的特点 大部分IL-10 家族的细胞因子主要作用于造血性细胞，而IL-22 却作用于非造血性上皮细胞组织，如：肺、肝脏、肾脏、胸腺、胰腺、皮肤、肠道和角膜等。首先，IL-22 在屏障组织中发挥宿主防御的功能；并且IL-22 在上皮组织损伤后发挥促进修复和再生的功能，其对上皮细胞具有强大的促增殖及抗凋亡的能力。然而，也正是由于这种能力使得IL-22在某些条件下产生促癌变及促炎症等致病性功能。

总之，IL-22 主要的功能是参与保护黏膜屏障的完整性和上皮组织修复的作用，此功能也需要组织局部的微环境和/或其他细胞因子的协同。

表1 IL-22 在上皮细胞组织中的主要生物学功能