布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的量效关系

毛珊珊，张晗，刘琨，郑孝振，陈勇，洪道先

(河南大学第一附属医院，河南 开封 475001)

罗库溴铵作为一种非除级肌松药以起效快、作用时间短等优点被广泛应用于临床，但其静脉注射时引起的注射痛已成为临床使用中最为关注的问题之一，它注射时会产生严重的灼烧痛，甚至在麻醉诱导后失去知觉时仍有戒断反应[1]。有研究报道表明其注射痛发生率可高达90%[2]。布托啡诺是一种新型阿片受体激动-拮抗药，有良好的镇痛作用，不良反应少，具有广泛临床应用前景[3]。研究显示，预注阿片类镇痛药可以在一定程度上缓解罗库溴铵注射痛[4]。本研究旨在应用Dixon改良序惯法测定布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的半数有效剂量(50% effective dose，ED50)和95%有效剂量(95% effective dose，ED95)，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择于河南大学第一附属医院拟行全身麻醉择期手术的患者36例，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄20～65岁，体质量指数(body mass index，BMI)<27 kg·m-2。(1)排除标准：①有严重精神疾病或有语言交流障碍；②对相关药物过敏；③正在服用镇静、镇痛药物；④心、肺、肝、肾功能不全；⑤脑血管疾病；⑥前臂血栓静脉炎；⑦慢性疼痛综合征；⑧神经病理性疼痛；⑨孕妇。(2)剔除标准：①静脉通路穿刺困难或同一部位重复穿刺者；②由于各种干扰因素未能顺利按计划完成研究者。本研究已获得河南大学第一附属医院医学伦理委员会的通过，所有入选者及家属均已自愿签署知情同意书。

1.2 方法所有患者麻醉前均禁食禁饮8 h，无术前用药。入手术室后常规监测心电图(electrocardiograph，ECG)、无创血压(non-invasive blood pressure，NIBP)、心率(heart rate，HR)、脉搏血氧饱和度(percutaneous oxygen saturation，SpO2)，开放外周静脉通路。患者诱导前均接受布托啡诺预处理，依据临床实践及预实验结果将布托啡诺的首剂量设置为30 μg·kg-1，布托啡诺剂量按等差级数5 μg·kg-1剂量梯度排列，依据Dixon改良序贯法，根据疼痛与否决定下一例患者的预给剂量：如果患者出现疼痛，下一例布托啡诺剂量则升1个等级；反之，下一例布托啡诺剂量则降1个等级，重复此过程，当连续出现7个疼痛反应阳性或阴性拐点时即结束研究。布托啡诺预处理后5 min静脉推注罗库溴铵0.6 mg·kg-1(5～10 s)，推注过程中反复询问患者是否疼痛，评估完成后立即给予依托咪酯0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.3～0.5 μg·kg-1，咪达唑仑0.03 mg·kg-1进行诱导。疼痛评估由另1名不知情麻醉医生进行，疼痛评分采用Ambesh注射痛评分标准[5]：0分为无痛，询问无不适；1分为轻度疼痛，对询问表示有疼痛，无肢体乱动表现；2分为中度疼痛，对询问表示有疼痛，有明显肢体乱动和主动诉说疼痛症状；3分为重度疼痛，强烈的疼痛，同时有屈肘动作或流泪反应。疼痛评分为“0”被认为是“阴性”反应，疼痛评分“≥1分”被认为是“阳性”反应。

1.3 观察指标(1)患者的性别、年龄、BMI等一般情况；(2)静脉注射罗库溴铵后疼痛评分及疼痛反应阳性、阴性例数；(3)给予布托啡诺后发生头晕、恶心、呼吸抑制[SpO2<92%或呼吸频率(respiratory rate，RR)<10次·min-1]、低血压[收缩压(systolic blood pressure，SBP)<基础值20%]、高血压(SBP>基础值20%)、心动过缓(HR<基础值20%)等不良反应的发生情况；(4)术后24 h随访患者注射部位是否有疼痛、红肿、水疱、斑块、过敏等不良反应。

2 结果

2.1 一般情况本研究共入组36例患者，其中男20例，女16例；年龄(46.75±10.07)岁，体质量(62.78±7.77)kg，身高(1.66±0.08)m，BMI(22.65±2.50)kg·m-2。

2.2 罗库溴铵注射痛评分序贯法分布顺序图36例患者预先注射布托啡诺后罗库溴铵注射痛“评分=0”者有19例，注射痛“评分≥1分”者有17例。见图1。

图1 布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的序贯反应图

2.3 布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的ED50、ED95根据Dixon改良序贯法得出的数据以Probit回归分析方法计算得到：布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的ED50为23.66 μg·kg-1，95%置信区间为14.75～29.99 μg·kg-1；ED95为40.30 μg·kg-1，95%置信区间为32.44～107.42 μg·kg-1。量效关系见图2。

图2 布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的剂量-效应关系图

2.4 相关不良反应情况给予布托啡诺后出现头晕3例，恶心1例，均未处理，苏醒后均恢复正常。无高血压、低血压、心动过缓、呼吸抑制等其他不良反应。术后24 h随访患者注射部位未出现疼痛、红肿、水疱、斑块、过敏等不良反应。

3 讨论

罗库溴铵是目前临床上起效最快的非去极化类肌松药，因其起效迅速、组胺释放少、心血管不良反应小而广泛应用于临床之中。但其静脉注射时会引起注射部位严重的灼烧样疼痛、肢体不自主的回缩运动等不良反应[6]，严重影响了患者围手术期的安全性及舒适性。关于罗库溴铵注射痛的机制目前尚不清楚，可能与以下机制相关：罗库溴铵静脉注射后局部发生激肽原级联反应，缓激肽、组胺、5-羟色胺等炎性介质的释放直接刺激静脉壁上的伤害性感受器引发疼痛[7]；罗库溴铵溶液的低pH值(pH=4)和非生理性渗透浓度对静脉的直接损伤也可能引起了罗库溴铵的注射痛[8]；罗库溴铵注射时局部静脉血管受刺激，肥大细胞释放出小量组胺和类胰蛋白酶刺激C神经纤维末梢产生的兴奋性信号传入中枢，主观感觉上表现为疼痛和瘙痒[9]。

目前临床上为了预防或缓解罗库溴铵的注射痛采取了多种措施。在所有预防罗库溴铵注射痛的药物中，阿片类药物使用方法简单，便于获得，在罗库溴铵注射疼痛和缩肢反应的预防中效果确切，而且阿片类药物作为麻醉中常用的诱导维持药，对于无药物禁忌证的患者来说是不二选择。研究已表明舒芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼等均可有效预防罗库溴铵注射痛[10-12]，但阿片类药物的常见不良反应(咳嗽、胸壁僵硬、心动过缓、呼吸抑制等)使临床医生在将其用于减轻罗库溴铵注射痛方面存在顾虑。

布托啡诺是阿片受体的激动拮抗药，主要作用κ受体，对δ受体作用不明显，对μ受体具有激动拮抗的双重作用，对κ、δ、μ受体激动作用强度为25∶4∶1，由于布托啡诺对阿片受体的这种独特作用，因此在具有阿片类药物的良好镇痛作用的同时，很少有临床意义的呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留、咳嗽、胸壁僵硬、心动过缓等不良反应[13-14]，所以本研究特选用此药来预防罗库溴铵的注射痛。与此同时，布托啡诺的超前镇痛还可减少诱导和维持其他类阿片药物的使用量，促进术后苏醒、减少不良反应。布托啡诺静脉注射后3～5 min即可达血液峰浓度，单独用药维持作用3～4 h，因此本研究在罗库溴铵注射前5 min预先给予布托啡诺。

已有报道表明2 mg布托啡诺预注可有效预防罗库溴铵注射痛，但具体到个人的最佳剂量及量效关系尚未展开研究[15]，序贯法是药效学研究中一种常用来研究药物量—效关系的经典方法，操作简单易行，较少的样本量即可得到比较准确的ED50。本次研究采用的Dixon改良序贯法，根据既往的研究数据选择了可有效预防罗库溴铵注射痛的30 μg·kg-1的布托啡诺作为首剂量，将布托啡诺剂量按等差数列进行排列，根据疼痛与否决定下1例患者布托啡诺的预给剂量，通过Probit回归分析得出的布托啡诺预防罗库溴铵注射痛的ED50为23.66 μg·kg-1，95%置信区间为14.75～29.99 μg·kg-1；ED95为40.30 μg·kg-1，95%置信区间为32.44～107.42 μg·kg-1，希望将此数据作为布托啡诺的药效学指标，推论合理的药物配伍，为临床实践提供指导。

当然，本研究还存在其局限性，试验中纳入的样本量为36例患者，序贯资料中相邻布托啡诺的剂量差值设为5 μg·kg-1，这些虽然符合序贯法研究特点，但是个体的易患性及相邻差值的设置不够精细，可能会影响试验结果，因此增加样本量，降低相邻布托啡诺剂量差值可能会使研究结果更加准确、可信。